Dissertação Aline.pdf

Dissertação Aline.pdf
Documento PDF (2.0MB)

Exibir conteúdo Baixar

UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

ALINE ARAÚJO PADILHA LAGES

Associação da anemia, força muscular, performance física e marcadores
inflamatórios nos pacientes em hemodiálise

Maceió
2024

ALINE ARAÚJO PADILHA LAGES

Associação da anemia, força muscular, performance física e marcadores inflamatórios
nos pacientes em hemodiálise

Dissertação do Mestrado apresentada ao Programa de Pósgraduação em Ciências Médicas da Universidade Federal
de Alagoas-UFAL, como parte das exigências para a
obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas.
Área de Concentração: Epidemiologia, fisiopatologia e
terapêutica em Ciências Médicas
Orientadora: Profa. Dra. Michelle Jacintha Cavalcante
Oliveira
Coorientadora: Profa. Dra. Juliana Célia de farias Santos

Maceió
2024

Catalogação na fonte
Universidade Federal de Alagoas
Biblioteca Central
Divisão de Tratamento Técnico
Bibliotecária: Girlaine da Silva Santos – CRB-4 – 1127
L174a Lages, Aline Araújo Padilha.
Associação da anemia, força muscular, performance física e marcadores
inflamatórios nos pacientes em hemodiálise / Aline Araújo Padilha Lages. –
2024.
77 f. : il.
Orientadora: Michelle Jacintha Cavalcante Oliveira .
Coorientadora: Juliana Célia de farias Santos
Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal de
Alagoas. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-graduação em Ciências
Médicas, Maceió, 2024.
Inclui bibliografia.
Inclui produto
Apêndices: f. 46- 50.
Anexos: f. 51- 77.
1. Anemia. 2. Insuficiência renal crônica. 3. Sarcopenia. 4. Hemodiálise. 5.
Força muscular. I. Título.
CDU: 616.61

Folha de Aprovação
Aline Araújo Padilha Lages
Associação da anemia, força muscular, performance física e marcadores inflamatórios nos
pacientes em hemodiálise

Dissertação submetida ao corpo docente do
Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas da Universidade Federal de Alagoas e
aprovada em 27/02/2024.

________________________________________________
Profa. Dra. Michelle Jacintha Cavalcante Oliveira
Universidade Federal de Alagoas/ Faculdade de Medicina
Orientadora

_______________________________________________
Profa. Dra. Juliana Célia de Farias Santos
Universidade Federal de Alagoas / Faculdade de Nutrição
Coorientadora

Banca Examinadora:

_______________________________________________
Prof. Dr. André Falcão Pedrosa Costa
Universidade Federal de Alagoas/ Faculdade de Medicina
Examinador interno

________________________________________________
Profa. Dra. Marcela Cavalcante de Andrade Silva
Universidade Federal de Alagoas/ Faculdade de Medicina
Examinador interno

________________________________________________
Profa. Dra. Samara Bomfim Gomes Campos
Universidade Federal de Alagoas / Faculdade de Nutrição
Examinador interno

Dedico as minhas filhas Sofia e Júlia por serem
compreensivas nos momentos que a mamãe
estava ocupada realizando um sonho dela, ao
meu esposo Thiago e aos meus pais Rosane e
Denisson por todo apoio e incentivo.

AGRADECIMENTOS

Agradeço a minha amiga e orientadora Profa. Dra. Michele Jacintha Cavalcante Oliveira
e a minha coorientadora Profa. Dra Juliane Pereira da Silva por todos ensinamentos, correções
e palavras de incentivo. Agradeço em nome do Prof. Dr. Antônio Filipe Pereira Caetano, a todos
que fazem parte do Grupo de Estudos em Nefrologia Integrada de Alagoas (GENIAL/UFAL),
a colaboração de cada um foi importante para esta pesquisa; ao Prof. Dr. Emiliano de Oliveira
Barreto e a colaboradora Juliane Pereira da Silva pela disponibilidade e parceria.

“Ninguém ignora tudo. Ninguém sabe tudo. Todos
nós sabemos alguma coisa. Todos nós ignoramos
alguma coisa. Por isso aprendemos sempre.”
(Paulo Freire)

RESUMO
A Doença Renal Crônica é definida por anormalidades estruturais ou funcionais dos rins
por um período igual ou superior a três meses conforme Kidney Disease: Improving Global
Outcomes de 2013, a progressão da doença pode evoluir com diversas complicações, incluindo
a anemia, a inflamação, a diminuição da força muscular e da performance física. Este estudo
teve como objetivo analisar se pacientes em hemodiálise com anemia encontravam-se com
aumento de citocinas inflamatórias, com diminuição da força muscular e da performance física.
Trata-se de um estudo transversal, realizado em 3 clínicas de hemodiálise, com uma população
de ambos os sexos, com idade superior a 18 anos, em hemodiálise convencional por no mínimo
seis meses. Os participantes responderam questionário socioeconômico padronizado, avaliação
antropométrica, avaliação de risco de sarcopenia (questionário SARC-F e SARC-CalF), teste
de preensão palmar com dinamômetro hidráulico, teste de velocidade da marcha. Os exames
analisados foram: hematócrito, hemoglobina, ferro, ferritina, saturação de transferrina,
capacidade total de ligação do ferro, albumina e Kt/V single-pool. Foi calculada a dose semanal
de eritropoetina e o índice de resistência de eritropoetina e coletou citocinas inflamatórias
(proteína C reativa, interleucina-6 e fator de necrose tumoral-α). Considerou-se a anemia como
variável dependente, teve como valor de corte a indicação do uso de agentes estimuladores da
eritropoiese (Hemoglobina <10 g/dL) e dividiu-se em dois grupos (sem e com indicação de
reposição). Foram 145 participantes, com média de idade de 58,4 ± 14,6 anos, 62,5% foram do
sexo masculino, sendo 47,7% idosos, 89,8% hipertensos e 54,7% com anemia. Inicialmente, a
análise dos dados, não evidenciou a correlação entre anemia, força muscular, performance física
e inflamação. Contudo, após ajuste multivariado, o aumento de IL-6 (OR= 3,97, 95% IC: 1,06414,856 e p = 0,040) e a diminuição da força muscular do braço esquerdo (OR= 0,675, 95% IC:
0,467-0,975 e p = 0,036) ganharam importância e explicaram de maneira independente a
presença de anemia. Com isso, concluiu que a presença de anemia foi associada ao aumento
dos níveis de IL-6 e a diminuição da força muscular.

Palavras-chave: Anemia, Sarcopenia, Insuficiência renal, Inflamação.

ABSTRACT

Chronic Kidney Disease is defined by structural or functional abnormalities of the
kidneys for a period equal to or greater than three months, according to Kidney Disease:
Improving Global Outcomes of 2013, the progression of the disease can evolve with several
complications, including anemia, inflammation, decreased muscle strength and physical
performance. This study aimed to analyze whether hemodialysis patients with anemia had an
increase in inflammatory cytokines, with a decrease in muscle strength and physical
performance. This is a cross-sectional study, carried out in 3 hemodialysis clinics, with a
population of both sexes, aged over 18 years, undergoing conventional hemodialysis for at least
six

months.

Participants

completed

standardized

socioeconomic

questionnaire,

anthropometric assessment, sarcopenia risk assessment (SARC-F and SARC-CalF
questionnaire), handgrip test with a hydraulic dynamometer, and gait speed test. The tests
analyzed were: hematocrit, hemoglobin, iron, ferritin, transferrin saturation, total iron binding
capacity, albumin and single-pool Kt/V. The weekly dose of erythropoietin and the
erythropoietin resistance index were calculated and inflammatory cytokines (C-reactive protein,
interleukin-6 and tumor necrosis factor-α) were collected. Anemia was considered as a
dependent variable, the cut-off value was the indication of the use of erythropoiesis-stimulating
agents (Hemoglobin <10 g/dL) and it was divided into two groups (without and with indication
for replacement). There were 145 participants, with a mean age of 58.4 ± 14.6 years, 62.5%
were male, 47.7% were elderly, 89.8% were hypertensive and 54.7% were anemic. Initially,
data analysis did not show a correlation between anemia, muscle strength, physical performance
and inflammation. However, after multivariate adjustment, the increase in IL-6 (OR= 3.97, 95%
CI: 1.064-14.856 and p = 0.040) and the decrease in left arm muscle strength (OR= 0.675, 95%
CI: 0.467- 0.975 and p = 0.036) gained importance and independently explained the presence
of anemia. With this, he concluded that the presence of anemia was associated with increased
levels of IL-6 and decreased muscle strength.

Keywords: Anemia, Sarcopenia, Renal Insufficiency, Inflammation

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1.

Fluxograma do estudo. .....................................................................

Figura 2.

Fluxograma dos participantes incluídos no estudo. .......................... 31

Figura 3.

Forest plot representando o odds ratio ajustado no modelo
multivariado de parâmetros para explicar a anemia pela indicação
de AEE. ............................................................................................. 35

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Dados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais dos grupos
estudados. .........................................................................................

Tabela 2. Dados antropométricos, força muscular, performance física e risco
de sarcopenia dos grupos estudados. ................................................ 33
Tabela 3. Regressão logística avaliando fatores associados de maneira
independente com a presença de anemia. ......................................... 34

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AEE

Agentes estimuladores de eritropoiese

CERA

Continuous erythropoiesis receptor activator

CTLF

Capacidade total de ligação do ferro

DRC

Doença Renal Crônica

ELISA

Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay

EPO

Eritropoetina

EWGSOP

The European Working Group on Sarcopenia in Older People

FAV

Fístula Arteriovenosa

Hemoglobina

HIF

Hypoxia inducible fator

Hematócrito

Intervalo de confiança

IL-1

Interleucina-1

IL-6

Interleucina-6

IMC

Índice de massa corporal

IRE

Índice de resistência de eritropoetina

JAK2–STAT3

Janus kinase 2–signal transducer and activator of transcription 3

KDIGO

Kidney Disease: Improving Global Outcomes

KDOQI

National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative

OMS

Organização Mundial de Saúde

Odds Ratio

PCR

Proteína C reativa

PTH

Paratormônio

REDCap

Research Electronic Data Capture

SPPB

Short Physical Performance Battery

TFG

Taxa de filtração glomerular

TNF-α

Fator de necrose tumoral-alfa

TUG

Timed-Up and Go Test

UFAL

Universidade Federal de Alagoas

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 13
2. OBJETIVOS ......................................................................................................... 15
2.1 Objetivo Geral .................................................................................................... 15
2.2 Objetivos Específicos ......................................................................................... 15
3. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................. 16
3.1 Anemia na doença renal crônica .......................................................................... 16
3.2. Sarcopenia associada a doença renal crônica ..................................................... 18
3.2.1. Força muscular ................................................................................................ 20
3.2.2. Performance física .......................................................................................... 20
3.3. A Inflamação e suas principais complicações renais .......................................... 21
4. METODOLOGIA ................................................................................................. 22
4.1. Tipo de estudo .................................................................................................... 22
4.2. Local e período do estudo ................................................................................... 22
4.3. Tamanho da amostra .......................................................................................... 22
4.4. Critérios de elegibilidade ................................................................................... 22
4.5. Critérios de não inclusão e exclusão ................................................................... 22
4.6. Aspectos éticos .................................................................................................. 22
4.7. Desenho do estudo ............................................................................................. 23
4.7.1. Variáveis clínicas ............................................................................................ 23
4.7.2. Variáveis laboratoriais .................................................................................... 24
4.8. Análise estatística .............................................................................................. 26
5. PRODUTO ........................................................................................................... 27
5.1. Artigo 1: Associação da anemia, força muscular, performance física e marcadores
inflamatórios nos pacientes em hemodiálise ............................................................. 27
6. CONCLUSÕES .................................................................................................... 41
7. LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS ..................................................................... 42
REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 43
APÊNDICES ............................................................................................................ 46
ANEXOS.................................................................................................................. 51

1. INTRODUÇÃO

A Doença Renal Crônica (DRC) é definida por anormalidades estruturais ou funcionais
dos rins por um período igual ou superior a três meses (KDIGO, 2013). Mais de 850 milhões
de pessoas são acometidas por alguma doença renal (KDIGO, 2023). No Censo da Sociedade
Brasileira de Nefrologia (2022) o total estimado de pacientes em tratamento dialítico por ano
foi de 153.831 pacientes, sendo 9.289 no Nordeste, com taxa de prevalência total estimada de
716 por milhão da população, 95,8% encontravam-se em hemodiálise e tiveram como principais
doenças de base o diabetes (32%) e a hipertensão (33%). O custo anual estimado de diálise por
paciente nos Estados Unidos foi de US$ 98.410 (intervalo de confiança de 95%, US$ 62.827–
US$ 133.994) e variou entre os países em US$1.560 (Camarões) a US$89.958 (Holanda),
demonstrando uma forte correlação entre o custo de diálise por paciente e o gasto com saúde
per capita do país (POCKROS et al., 2021).
As principais complicações da DRC são anemia, acidose metabólica, doença
cardiovascular e hiperparatireoidismo secundário que impactam na qualidade de vida dos
pacientes (ROMAGNANI et al., 2017). A anemia está presente principalmente nos pacientes
com doença renal crônica em estágios mais avançados, conforme observado em uma metaanálise em pacientes com DRC, no qual os estágios 4 e 5 tinham cinco vezes mais chances de
ter anemia (TADEREGEW et al., 2023).
Assim como, em um estudo transversal e de coorte prospectivo entre 2016 a 2019, em
57 centros de saúde dos Estados Unidos, com mais de 5 milhões de participantes, a prevalência
de anemia severa (hemoglobina <10g/dl) nos homens foi de 3,1%, 7,5%, 17,4% e 29,7% de
acordo com a taxa de filtração glomerular (TFG), respectivamente, de 45-59, 30-44, 25-29 e <
15ml/min/1.73m². Já nas mulheres, a prevalência de anemia severa foi de 3,9%, 8,6%, 19,4% e
37,6% conforme a diminuição da TFG (FARRINGTON et al., 2023).
A progressão da doença renal crônica também promove elevação dos marcadores
inflamatórias, como a Proteína C reativa (PCR) e a interleucina-6 (IL-6) (GLUBA-BRZÓZKA
et al., 2020). A anemia de doença crônica ocorre tanto pela redução na produção de eritropoetina
(EPO), como pelo processo inflamatório. E os pacientes apresentam anemia normocrômica e
normocítica, com elevação da PCR e da velocidade de hemossedimentação, além da diminuição
da saturação de transferrina e elevação da ferritina (GANZ, 2019).
Outras complicações da DRC acontecem pelo estado catabólico da doença com
diminuição da síntese de proteínas e degradação da mesma, levando a redução da massa
muscular, da força e da função muscular, predispondo a limitação para realizar atividade física

até diminuição da mobilidade, incapacidade física, risco de quedas, hospitalizações e
mortalidade (MOORTHI et al., 2017).
Há poucos estudos que relatam estas associações entre si. Diante disto, este estudo tem
como intuito analisar se pacientes em hemodiálise com anemia encontram-se com aumento de
marcadores inflamatórios, com diminuição da força muscular e da performance física.

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo geral
▪

Investigar a associação da anemia com a força muscular, a performance física e marcadores
inflamatórios nos pacientes em hemodiálise.

2.2. Objetivos específicos
▪

Avaliar a performance física e mensurar a força muscular;

▪

Associar a anemia com o risco de sarcopenia;

▪

Correlacionar a anemia com a cinética do ferro, a dosagem de agentes estimuladores de
eritropoiese (AEE) semanal e o índice de resistência à eritropoetina (IRE).

3. REVISÃO DE LITERATURA

3.1. Anemia na doença renal crônica

A anemia é uma diminuição de eritrócitos no sangue, avaliada pela medição direta dos
eritrócitos, pela concentração de hemoglobina e de hematócrito, sendo estas últimas mais
utilizadas (FARINHA et al., 2022). Nos pacientes com DRC a etiologia da anemia é
multifatorial, podendo está relacionada com: deficiência de eritropoetina, toxinas urêmicas,
inflamação crônica, perda sanguínea nas sessões de hemodiálise, hiperparatireoidismo
secundário, deficiência de nutrientes como ferro, ácido fólico e vitamina B12 (GLUBABRZÓZKA et al., 2020).
A eritropoetina é sintetizada nas células intersticiais peritubulares renais sob ação da
hipóxia. Quando ocorre diminuição da oxigenação sanguínea, há inibição da hidroxilação da
subunidade α do fator de transcrição genética hypoxia inducible factor (HIF), permitindo assim
a transcrição de genes envolvidos na secreção da EPO (FARINHA et al., 2022). Na medula
óssea a EPO estimula a eritropoiese, ou seja, a diferenciação das células-tronco hematopoiéticas
em células linfoides multipotentes e células mieloides multipotentes, estas últimas são
responsáveis pela formação dos primeiros precursores eritroides até se diferenciarem em
hemácias. A produção, a diferenciação e a divisão dos eritroblastos são mediadas pela EPO e
pelo ferro (GANZ, 2019).
Com a piora da TFG há diminuição dos níveis de hemoglobina e isso se deve a redução
das células renais responsáveis pela geração de EPO, mesmo sob estímulo da hipóxia. Além
disso, as toxinas urêmicas como o sulfato de indoxil, inibem a formação de progenitores
hematopoiéticos, reduzem o tempo de vida das hemácias e estimulam a liberação de hepcidina
(GLUBA-BRZÓZKA et al., 2020).
A anemia da DRC também está associada a deficiência de ferro. Esta deficiência pode
ser absoluta ou funcional. A deficiência de ferro absoluta, ocorre por deficiência carencial de
ferro e nos exames laboratoriais observam-se redução do ferro sérico, da saturação de
transferrina e da ferritina. Já na deficiência funcional, embora tenha ferro armazenado, a
biodisponibilidade do ferro para eritropoiese encontra-se reduzida e nos exames apresentam
ferritina normal ou elevada e diminuição do ferro sérico e da saturação de transferrina. Nesta
última situação, também se observa aumento da dosagem da hepcidina, das citocinas
inflamatórias e da PCR (BESARAB et al., 2020).

A hepcidina é primordial na homeostase do ferro. Quando ocorre sobrecarga de ferro, a
mesma é secretada pelo fígado e inibe a absorção de ferro pelos enterócitos duodenais, bem
como a liberação de ferro armazenada nos macrófagos, reduzindo assim a oferta de ferro para
a medula óssea. Cerca de 95% do ferro necessário na eritropoiese é proveniente dos macrófagos,
que atuam fagocitando eritrócitos senescentes (BESARAB et al., 2020).
No entanto, a hepcidina é responsiva não apenas à sobrecarga de ferro, mas também à
inflamação. Os pacientes com DRC encontram-se em um estado inflamatório crônico,
apresentando níveis elevados de PCR, interleucina-1 (IL-1), IL-6, fator de necrose tumoral-alfa
(TNF-α) e interferon-γ. Estas citocinas promovem a liberação de hepcidina dos hepatócitos e
com a redução da TFG, os níveis de hepcidina também aumentam pois são excretadas pelos
rins. Consequentemente, os níveis séricos de ferro circulante reduzem, tornando o suprimento
de ferro inadequado para a medula óssea realizar a eritropoiese (GAO et al., 2023). O interferonγ promove o aumento da produção de células mieloides em detrimento dos precussores
eritroides, assim como estimula a eritrofagocitose pelos macrófagos e a redução do tempo de
vida das hemácias. Já o TNF-α inibe a proliferação e diferenciação dos precussores eritroides
(GANZ, 2019).
O tratamento da anemia associada à DRC tem evoluído ao longo dos anos. Desde a
terapêutica de suporte com transfusões sanguíneas, a eritropoetina recombinante e mais
recentemente os inibidores da HIF. Uma das primeiras eritropoetinas recombinantes
desenvolvidas foi a alfaepoetina prescrita na dose de 20 a 50 UI/kg três vezes por semana. Com
a necessidade de meia-vida mais longa foram desenvolvidas as EPO recombinantes de segunda
geração: darbepoetina α na dose de 0,45 a 0,75 μg/kg semanal a quinzenal; e as de terceira
geração: Continuous erythropoiesis receptor activator (CERA) na dose de 0,6 a 1,2 μg/kg
quinzenal a mensal (FARINHA et al., 2022).
Atualmente, vários estudos tem sido realizados com o uso de inibidores de HIF, os quais
mimetizam a resposta natural do organismo à hipóxia, independentemente dos níveis de
oxigênio, e ativam a transcrição de vários genes, incluindo a EPO, levando ao aumento da
eritropoiese, da expressão do receptor de transferrina e da absorção de ferro (AKIZAWA et al.,
2021). Um ensaio clínico randomizado com 305 pacientes, dos quais 204 fizeram uso de
roxadustat e 101 de alfaepoetina, mostrou a não inferioridade do inibidor oral da HIF em
comparação com a alfaepoetina parenteral para o tratamento da anemia em pacientes
submetidos à hemodiálise ou diálise peritoneal na China. Entre os pacientes com níveis

elevados de PCR, os pacientes do grupo roxadustat apresentaram maior aumento do nível de
hemoglobina do que os do grupo alfaepoetina (CHEN et al., 2019).
O ensaio clínico randomizado de fase 3 ASCEND-D, teve a participação de 2.964
pacientes de 431 centros em 35 países. E observou que o daprodustat não foi inferior aos AEE
convencionais no tratamento da anemia em pacientes com DRC em diálise e na incidência de
desfechos cardiovasculares. Os doentes com hiporresponsividade aos AEE e que foram tratados
com daprodustat, receberam menos ferro intravenoso do que aqueles que foram tratados com
um AEE convencional (SINGH, et al., 2021).
Pacientes submetidos à hemodiálise de manutenção geralmente apresentam balanço
negativo de ferro devido à redução da absorção e aumento da perda sanguínea
(MACDOUGALL et al., 2019). KDIGO em 2012 definiu ferropenia para valores de ferritina
inferiores a 500 pg/dL e/ou índice de saturação de transferrina inferior a 30% para DRC. Vários
estudos tem sido realizados comparando as formulações orais e as parenterais, além do uso de
doses crescentes de ferro intravenoso, promovendo a redução de hepcidina inerente à condição
inflamatória da DRC e o uso de menores doses de EPO recombinante (FARINHA et al., 2022).
O ensaio clínico PIVOTAL realizado em 50 instituições do Reino Unido, randomizou
em dois grupos, um de altas dose de sacarose de ferro (400mg mensal para manter concentração
alvo de ferritina de 700 μg/l e saturação de transferrina de 40%) e outro com baixas doses de
sacarose de ferro (0 a 400mg mensal para manter concentração alvo de ferritina de 200 μg/l e
saturação de transferrina de 20%). Este estudo mostrou que a prescrição de altas doses de ferro
intravenoso resultou em um risco significativamente menor de morte ou eventos
cardiovasculares em comparação com o grupo em uso de baixas doses. Além da necessidade
de menores doses de AEE e uma menor incidência de transfusão sanguínea, enquanto a
incidência de infecção e hospitalização não teve significância entre os dois grupos
(MACDOUGALL et al., 2019).

3.2. Sarcopenia associada a doença renal crônica

A sarcopenia é uma condição clínica que acomete a musculatura esquelética de caráter
progressivo e que está vinculada a um maior risco de quedas, perda de autonomia física, maior
número de internações e mortalidade, interferindo diretamente na qualidade de vida (NOCE et
al., 2021). Vários fatores estão relacionados a sarcopenia como estado nutricional inadequado,
sedentarismo, distúrbios endócrinos e metabólicos, doenças crônicas, resistência insulínica e
inflamação (FURTADO et al., 2020).

O primeiro consenso sobre sarcopenia foi publicado em 2010 pelo The European
Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP). Os critérios para sarcopenia eram:
1- redução da massa muscular, 2- diminuição da força muscular e 3- redução da performance
física. A presença do critério 1, junto com o critério 2 ou 3, era considerada risco de sarcopenia.
Entretanto, este consenso foi revisado em 2019 e acatou como principal parâmetro a força
muscular e não mais a massa muscular (NOCE et al., 2021).
A sarcopenia pode ser primária, associada ao envelhecimento, ou secundária a causas
patológicas como caquexia e perda de energia proteica, presentes em 18% a 75% dos pacientes
em hemodiálise (NOCE et al., 2021). A perda de energia proteica favorece a diminuição de
massa muscular, força e funcionalidade (NOGUEIRA et al., 2022).
Os pacientes com DRC apresentam redução da capacidade funcional, devido a
diminuição da massa muscular. Isto ocorre por diversos fatores: aumento das toxinas urêmicas,
deficiência de vitamina D, redução da EPO, resistência insulínica, acidose metabólica,
hiporexia, sedentarismo e inflamação sistêmica resultando em níveis elevados de citocinas
inflamatórias, como IL-6, IL-1β, TNF-α, antagonista do receptor de IL-1 e PCR (NOGUEIRA
et al., 2022).
As mitocôndrias são fundamentais no metabolismo das células musculares envolvidas
no fornecimento de energia, na homeostase do cálcio e na regulação da apoptose (SERRANO
et al., 2022). Os renais crônicos apresentam número reduzido de mitocôndrias na musculatura
esquelética, as toxinas urêmicas aumentam a secreção de citocinas inflamatórias e espécies
reativas de oxigênio, esses prejudicam a função mitocondrial, além de estimular a expressão de
miostatina que é um inibidor autócrino do crescimento muscular, provocando atrofia muscular
e redução da resistência (WATANABE et al., 2019).
Embora a hemodiálise tenha como finalidade reduzir as toxinas urêmicas, observa-se
também a perda substancial de proteínas e aminoácidos durante as sessões, com redução da
disponibilidade de nutrientes para a síntese de proteínas musculares, podendo chegar à perda
de 5 a 8 g de aminoácidos livres. Da mesma forma, ocorre degradação proteica durante e ao
final do tratamento dialítico (NOCE et al., 2021).
Outros fatores contribuintes são as restrições alimentares, a perda de apetite e a plenitude
gastrointestinal que podem levar à ingestão insuficiente de proteínas (SHU et al., 2022). Assim
como, sedentarismo, atividade restrita durante a diálise e fadiga após a diálise, fazendo com que
diminua a frequência dos exercícios físicos, o que causa não apenas aumento da mortalidade
cardiovascular, mas também redução progressiva da massa muscular, sendo essa descrita como

"atrofia por desuso" e está relacionada a um risco aumentado de desenvolver sarcopenia (NOCE
et al., 2021).
3.2.1. Força muscular

A força muscular é apontada como um importante parâmetro na investigação da
sarcopenia, podendo ser avaliada através dos seguintes testes:
•

Teste de levantar da cadeira: mede o tempo necessário para que um paciente se
levante cinco vezes da posição sentada sem usar os braços, uma vez que o teste
de levantar da cadeira requer força e resistência (CRUZ-JENTOFT et al., 2019).

•

Teste de preensão palmar com dinamômetro, no qual a sua redução está
associada a um preditor de maus desfechos para os pacientes, como maior tempo
de internação hospitalar, aumento das limitações funcionais, má qualidade de
vida relacionada à saúde e morte (CRUZ-JENTOFT et al., 2019). Também foi
observado que o grau de força preênsil da mão estava inversamente relacionado
a todas as causas de mortalidade, dentre elas, as de origem cardiovasculares
como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral (NOCE et al.,
2021).

Um estudo transversal na Índia com 83 participantes em hemodiálise aplicou o teste de
preensão palmar e observou uma associação entre a redução da força muscular e o tempo que
o paciente fazia hemodiálise. Assim como, apresentou uma correlação significativa da força
muscular com os níveis de creatinina sérica e a medição da circunferência do braço
(BIRAJDAR et al., 2019).

3.2.2. Performance física

A performance física também faz parte dos critérios de sarcopenia, trata-se de um
conceito multidimensional que envolve não apenas os músculos, mas também a função nervosa
central e periférica, incluindo o equilíbrio. Os instrumentos validados para avaliá-la são:
velocidade da marcha, Short Physical Performance Battery (SPPB) e Timed-Up and Go Test
(TUG). Entretanto, estes testes são prejudicados em situações de demência, distúrbio da marcha
ou do equilíbrio. A velocidade da marcha prediz desfechos adversos como incapacidade,
comprometimento cognitivo, necessidade de institucionalização, quedas e mortalidade (CRUZJENTOFT et al., 2019).

Com a progressão da DRC há aumento na inflamação, na disfunção mitocondrial e no
estresse oxidativo, quando correlacionados podem contribuir com a diminuição da performance
física e da qualidade de vida destes pacientes (GAMBOA et al., 2020).
Um estudo avaliou a associação da performance física com a qualidade de vida em
pacientes DRC em hemodiálise e utilizou como ferramenta o SPPB, demonstrando que a
performance física se correlacionava inversamente com a idade e diretamente com a qualidade
de vida (NOWICKA et al., 2022).

3.3. A Inflamação e suas principais complicações renais

A inflamação é caracterizada pelo aumento de marcadores inflamatórios, incluindo
citocinas, proteínas de fase aguda e moléculas de adesão, nas quais as células do sistema de
resposta imune inata estão envolvidas (RAPA et al., 2019). Pacientes com DRC encontram-se
em um estado inflamatório crônico relacionados à diversos fatores subjacentes, tais como,
infecções, níveis aumentados de citocinas inflamatórias, uremia, presença generalizada de
arteriosclerose, entre outros (GLUBA-BRZÓZKA et al., 2020).
A progressão da DRC resulta em redução da capacidade de excreção de fatores
inflamatórios, colaborando para a persistência da inflamação crônica (GLUBA-BRZÓZKA et
al., 2020). Esta inflamação contribui para a piora da função renal, resistência à insulina, estresse
oxidativo, disfunção endotelial, doença mineral óssea, anemia e resistência à EPO (RAPA et
al., 2019). Os principais marcadores inflamatórios envolvidos na DRC são a PCR, a IL-6, a IL1, o TNF-α, as adipocinas, as moléculas de adesão e o ligante CD40 (RAPA et al., 2019).
A IL-1 e a IL-6 suprimem a secreção do paratormônio (PTH), contribuindo assim para
a desnutrição, a caquexia e a doença de baixa remodelação óssea. Além disso, a IL-6 está
associada ao desenvolvimento de doenças ateroscleróticas (RAPA et al., 2019). Esta
interleucina também está correlacionada com a supressão da produção de EPO e
hiporresponsividade aos AEE e é preditiva de mortalidade cardiovascular e geral na população
em hemodiálise (PERGOLA et al., 2021). Da mesma forma, a PCR tem sido associada à
desnutrição, a aterosclerose, a resistência à EPO e a morbidade e mortalidade cardiovascular
(RAPA et al., 2019).
Essas citocinas inflamatórias contribuem para a anorexia, a fadiga crônica e a atrofia
muscular. Este estado de anorexia pode ser mediado por reguladores circulantes do apetite,
como mediadores gástricos (leptina e grelina), adipocinas e as citocinas (TNF- α, IL-6, IL-1).

Contribuindo para a presença e persistência do quadro de desnutrição entre os pacientes renais
(TORRES et al., 2022).

4. METODOLOGIA

4.1. Tipo de estudo:
Trata-se de um estudo observacional transversal analítico.

4.2. Local e período do estudo:
O estudo foi realizado nas clínicas de diálise UNIRIM do Hospital Memorial Arthur
Ramos, UNIRIM do Hospital do Coração e Centro de Nefrologia do Hospital Veredas. No
período de janeiro à junho de 2022.

4.3. Tamanho da amostra:
O cálculo amostral foi realizado por calculadora amostral
(https://calculareconverter.com.br/calculo-amostral) e elaborada com base no número total de
pacientes que realizavam hemodiálise nestas clínicas, admitindo-se um erro amostral de 5% e
um nível de confiança de 95%, foram selecionadas para o estudo 145 participantes.

4.4. Critérios de elegibilidade:
A população estudada foi de indivíduos de ambos os sexos, com idade igual ou superior
a 18 anos, com DRC em hemodiálise há pelo menos seis meses.

4.5. Critérios de não inclusão e exclusão:
Não foram incluídos no estudo renais crônicos em diálise peritoneal, DRC em
tratamento conservador, gestantes, pacientes em tratamento para hepatite B ou hepatite C, com
carga viral elevada de HIV, com diagnóstico de neoplasia nos últimos cinco anos (exceto
neoplasia de pele não melanoma).
Foram excluídos aqueles que durante a pesquisa apresentaram diagnóstico confirmado
de COVID, doença autoimune em atividade e histórico de internação hospitalar nos últimos 6
meses por sepse ou cirurgias de grande porte.

4.6. Aspectos éticos:

Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitário
Professor Alberto Antunes de número CAAE: 48138121.6.0000.0155 (Anexo A). Os
participantes que aceitaram o convite foram informados das etapas do estudo e assinaram o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice A).

4.7. Desenho do estudo:
O estudo foi realizado de acordo com o fluxograma abaixo:
Figura 1. Fluxograma do estudo.

Coleta de dados no
prontuário e aplicação
de questionário

Avaliação Nutricional

Coleta dos
marcadores
inflamatórios

Os participantes responderam questionário socioeconômico padronizado (Apêndice B),
avaliação antropométrica, questionário de risco de sarcopenia (EWGSOP2, 2019) e coleta de
exames laboratoriais. Os dados coletados foram armazenados no Research Electronic Data
Capture (REDCap).
Na pesquisa foram analisadas as seguintes variáveis:
4.7.1. Variáveis Clínicas
Avaliação antropométrica:
Para aferição do peso (kg) foi utilizado uma balança digital com capacidade máxima
para 150kg e para a estatura (cm), foi utilizado estadiômetro portátil com capacidade para
200cm, ambos segundo metodologia indicada pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2011). Após
a obtenção do peso e da estatura foi calculado o índice de massa corporal (IMC) por meio da
razão entre o peso corporal e a estatura ao quadrado (kg/m²). Para o cálculo do IMC foi
considerado o peso seco e os valores de referência foram os preconizados pela Organização
Mundial de Saúde (OMS) em 1995. A circunferência da panturrilha direita (cm) foi medida
através de fita métrica inelástica posicionada horizontalmente em volta da panturrilha na
circunferência máxima, com o paciente em pé, com as pernas relaxadas e com os pés afastados
20cm um do outro, sendo classificada como redução da massa muscular quando ≤ 33 cm nas
mulheres e ≤ 34cm nos homens conforme proposto por BARBOSA-SILVA em 2016.
Avaliação da força muscular estática:

Foi realizado teste de preensão palmar em ambas as mãos com um dinamômetro
hidráulico da marca SAEHAN®, modelo SH5001, antes da sessão de hemodiálise. Durante
aferição o participante ficou em posição sentada, com a coluna inteiramente apoiada no encosto
da cadeira, com os joelhos fletidos a 90º, os pés totalmente apoiados no solo e os membros
superiores posicionados paralelos ao tronco, com os cotovelos flexionados a 90º, na posição
neutra e os punhos entre 0° e 30º de extensão e entre 0° e 15º de adução. O participante aplicou
força no dinamômetro e foi registrado o valor. O teste foi realizado três vezes em cada braço,
respeitando um intervalo de 30 segundos entre cada repetição, considerando o maior valor como
resultado. Quanto a classificação, conforme os pontos de corte propostos pelo EWGSOP2, foi
apontado como redução da força de preensão palmar quando < 27 kg nos homens e < 16 kg nas
mulheres (CRUZ-JENTOFT et al., 2019).
Avaliação da performance física:
O teste de velocidade da marcha foi usado para avaliar a performance física e o risco de
sarcopenia. O participante caminhou por um percurso de 4 metros antes da sessão de
hemodiálise. A velocidade foi medida manualmente com um cronômetro observando o tempo
da marcha. Foi considerado como risco de sarcopenia grave quando a velocidade da marcha foi
≤ 0,8 metros/segundos (CRUZ-JENTOFT et al., 2019).
Avaliação do risco de sarcopenia:
Foi aplicado questionário SARC-F, instrumento composto por cinco quesitos
relacionados a limitações de força, capacidade de caminhar, levantar de uma cadeira, subir
escadas e eventos de quedas. Os participantes com resultados acima de quatro pontos foram
considerados com risco de sarcopenia (MALMSTROM et al., 2016). Também foi feito o
questionário SARC-CalF (Anexo B) que considerou na pontuação a medida da circunferência
da panturrilha, sendo risco de sarcopenia quando o resultado final foi ≥ 11 (BARBOSA-SILVA
et al., 2016).
4.7.2. Variáveis laboratoriais:
Os resultados dos exames laboratoriais foram obtidos dos prontuários dos pacientes e
considerados válidos aqueles coletados nos últimos 3 meses.

Avaliação da anemia:
As variáveis utilizadas para avaliação da anemia foram: hemoglobina, hematócrito e
cinética do ferro (ferro, ferritina, saturação de transferrina, capacidade total de ligação do ferro).

Foi calculada a dose semanal AEE e o índice de resistência de eritropoetina, sendo a dose
semanal de AEE (UI) / peso (kg) / hemoglobina (g/dl) (TAKATA et al., 2021). O AEE usado
pelos participantes foi a alfaepoetina conforme prescrição médica.
Quanto aos critérios de anemia, o KDIGO em 2012 considerou como anemia
concentrações de hemoglobina menores que 13 g/dl para homens e menores que 12 g/dl para
mulheres, sendo estes critérios definidos previamente pela OMS. Entretanto, não houve
consenso quanto ao valor ideal de hemoglobina nos pacientes com doença renal crônica em
estágio 5, devendo-se manter um nível de hemoglobina entre 10 a 12 g/dl (BREGMAN e
PECOITS-FILHO, 2014) e evitar acima de 13 g/dl pelo risco de eventos tromboembólicos
(MACDOUGALL, I. C. et al., 2016).
O National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)
em 2013 recomendou o início de AEE nos pacientes dialíticos com níveis de hemoglobina
abaixo de 10 g/dl, sendo este o valor de corte utilizado na pesquisa, na qual dividiu em dois
grupos, sem indicação de AEE e com indicação para o grupo com Hemoglobina < 10g/dl.

Mensuração dos marcadores bioquímicos e inflamatórios:
As variáveis utilizadas para avaliar inflamação foram: albumina, ferritina, PCR, IL-6 e
TNF-α. Foram coletadas amostras de sangue no início da sessão de hemodiálise. As amostras
foram mantidas em caixa térmica com gelo e encaminhadas ao Laboratório de Nutrição
Experimental - UFAL, onde foram centrifugadas (4.000 rpm/10 min) e armazenadas em
biofreezer a -80ºC. Posteriormente, as amostras de soro foram encaminhadas ao Laboratório de
Biologia Celular – UFAL para a análise dos marcadores inflamatórios IL-6 e TNF-α. E as
amostras também foram encaminhadas para o laboratório HEMOPAC para análise da PCR.
Para a quantificação das citocinas IL-6 e TNF-α na amostra foi utilizado o método de
ELISA (Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay) por meio de kits adquiridos comercialmente
da Peprotech®. Já na mensuração da PCR foi utilizada o método Imunocinético Ponto Fixo
Química Seca. A análise seguiu as orientações dos fabricantes.

Adequação dialítica:
Foi utilizado o Kt/V single-pool que representa uma relação adimensional do volume de
plasma depurado (Kt) dividido pelo volume de distribuição de uréia (V), sendo o K o clearance
de uréia na porção aquosa do sangue e o t a duração da sessão de diálise. Foi considerado como
uma diálise adequada, quando o valor de Kt/V estava acima de 1,2 (DAUGIRDAS, 2010).

4.8. Análise estatística:
As variáveis categóricas foram apresentadas como frequência absoluta e porcentagens.
As variáveis contínuas foram primeiramente avaliadas quanto a normalidade usando o teste de
Shapiro-Wilk, e análise da assimetria dos dados através de histogramas e gráficos Q-Q, bem
como análise de medidas de dispersão. Os dados contínuos foram expressos como médias ±
desvio padrão ou mediana e amplitude interquartil para dados paramétricos e não-paramétricos,
respectivamente. Variáveis categóricas foram comparadas pelos testes do qui-quadrado ou
exato de Fischer. Para comparações entre variáveis contínuas entre dois grupos independentes
foi usado o teste t de student ou teste de Mann-Whitney em variáveis paramétricas e nãoparamétricas, respectivamente. Nas comparações entre mais de dois grupos independentes foi
usado teste paramétrico ANOVA com pós-teste de Tukey, e no não-paramétrico foi usado
Kruskal-Wallis com pós-teste de Dunn, conforme necessário. Além disso, foram feitas análises
de correlação de Spearman para avaliar a correlação entre variáveis continuas.
Modelos de regressão logística multivariada foram incorporados para avaliar a
contribuição independente das variáveis de interesse para explicar os eventos dependentes,
incluindo risco de sarcopenia, força muscular e performance física comprometidas. Para isso,
primeiramente as variáveis foram avaliadas de maneira univariada, e aquelas que tiveram valor
de p < 0,20, foram consideradas para entrada nos modelos multivariados, bem como possíveis
confundidores. A colinearidade entre variáveis contínuas selecionadas foi avaliada. Para o
modelo multivariado, as variáveis selecionadas foram adicionadas manualmente junto com
possíveis confundidores e depois foi aplicado o método stepwise backward para definição do
melhor modelo multivariado para explicação dos eventos dependentes. Esse método consiste
na inclusão inicial de todas as variáveis selecionadas e posterior retirada de uma a uma de
acordo com critério matemático, que no caso foi de p>0,40, em cada modelo gerado no passoa-passo, até a obtenção do modelo final, com as variáveis de maior importância para explicar
os eventos dependentes. O Odds ratio com respectivos intervalos de confiança de 95% foram
calculados para cada variável independente nos modelos. Os dados foram analisados usando o
software SPSS para Macintosh, versão 23 (Armonk, NY: IBM Corp.). Valores de p<0,05 foram
considerados estatisticamente significativos para as análises.

5. PRODUTO

1. ASSOCIAÇÃO DA ANEMIA, FORÇA MUSCULAR, PERFORMANCE FÍSICA E
MARCADORES

INFLAMATÓRIOS

NOS

PACIENTES

HEMODIÁLISE,

submetido segundo as normas da CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY
(Anexo C), Qualis A4, Fator de impacto 2.3 (2022).

5.1 PRODUTO 1

Associação da anemia, força muscular, performance física e marcadores inflamatórios na
hemodiálise

Aline Araújo Padilha Lages, Laysa Caetano de Azevedo, Matheus Monteiro de Luna Barros,
Karin Araújo Melo, José Pedro Cassemiro Micheleto Emiliano de Oliveira Barreto, Juliane
Pereira da Silva, Antônio Filipe Pereira Caetano, Juliana Célia de Farias Santos, Michelle
Jacintha Cavalcante Oliveira.

Resumo
Introdução: A doença renal crônica pode evoluir com complicações como anemia, inflamação,
diminuição da força muscular e da performance física. Este estudo teve como objetivo analisar
se pacientes em hemodiálise com anemia encontravam-se com aumento de citocinas
inflamatórias, diminuição da força muscular e da performance física. Metodologia: Trata-se de
estudo transversal, realizado em 3 clínicas de hemodiálise, com população de ambos sexos, com
idade superior a 18 anos, em hemodiálise convencional por no mínimo seis meses. Os
participantes responderam questionário socioeconômico, avaliação antropométrica, avaliação
de risco de sarcopenia, teste de preensão palmar e de velocidade da marcha. Os exames
analisados foram: hematócrito, hemoglobina, cinética do ferro, marcadores inflamatórios,
albumina, Kt/V single-pool. Considerou-se a anemia como variável dependente, teve como
valor de corte a indicação de agente estimulador de eritropoiese (Hemoglobina <10 g/dL) e
dividiu-se em dois grupos (sem e com indicação de reposição). Resultados: Foram 145
participantes, com média de idade de 58,4 ± 14,6 anos, 62,5% do sexo masculino, 47,7% idosos,
89,8% hipertensos e 54,7% com anemia. Inicialmente, a análise dos dados, não evidenciou a

correlação entre anemia, força muscular, performance física e inflamação. Contudo, após ajuste
multivariado, o aumento de interleucina-6 (OR= 3,97, 95% IC: 1,064-14,856 e p = 0,040) e a
diminuição da força muscular do braço esquerdo (OR= 0,675, 95% IC: 0,467-0,975 e p = 0,036)
ganharam importância e explicaram de maneira independente a presença de anemia. Conclusão:
A presença de anemia foi associada ao aumento dos níveis de interleucina-6 e a diminuição da
força muscular.

Palavras-chave: Insuficiência renal, Anemia, Sarcopenia, Inflamação.

Introdução:

A Doença renal crônica (DRC) é definida por anormalidades estruturais ou funcionais
dos rins por um período igual ou superior a três meses [1]. As principais complicações da DRC
são anemia, acidose metabólica, doença cardiovascular e hiperparatireoidismo secundário que
impactam na qualidade de vida dos pacientes [2].
O risco de anemia aumentou gradualmente com a progressão da doença, conforme
observado em uma meta-análise em pacientes com DRC, os estágios 4-5 tinham cinco vezes
mais chances de ter anemia [3]. Da mesma forma, teve aumento dos marcadores inflamatórias,
como a Proteína C reativa (PCR) e a interleucina-6 (IL-6) [4]. A anemia de doença crônica
ocorre tanto pela redução da produção de eritropoetina (EPO) como pela inflamação [5].
Outras complicações da DRC acontecem pelo estado catabólico da doença com
diminuição da síntese de proteínas e degradação da mesma, levando a redução da massa
muscular, da força e da função muscular, predispondo a limitação para realizar atividade física,
diminuição da mobilidade, risco de quedas, hospitalizações e mortalidade [6].
Há poucos estudos que relatam estas associações entre si. Diante disto, este estudo tem
como intuito analisar se pacientes em hemodiálise com anemia encontram-se com aumento de
marcadores inflamatórios, com diminuição da força muscular e da performance física.

Material e métodos:

Participantes:
A população estudada foi de ambos os sexos, com idade superior a 18 anos, com DRC
em hemodiálise convencional por no mínimo seis meses. Não foram incluídos renais crônicos

em diálise peritoneal, DRC em tratamento conservador, gestantes, pacientes em tratamento para
hepatite B ou C, HIV, com neoplasia nos últimos cinco anos. Foram excluídos pacientes com
COVID, doença autoimune em atividade e histórico de sepse ou cirurgias de grande porte nos
últimos 6 meses.

Aspectos éticos:
Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitário
Professor Alberto Antunes de número CAAE: 48138121.6.0000.0155 e os participantes
assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Desenho do estudo:
Estudo transversal realizado em 3 clínicas de hemodiálise em Maceió-AL, Brasil, no
período de janeiro à junho de 2022. Os participantes responderam questionário socioeconômico
padronizado, avaliação antropométrica, questionário de risco de sarcopenia (EWGSOP2, 2019)
e coleta de exames laboratoriais.

Variáveis clínicas:
Avaliação de risco de sarcopenia: foi aplicado questionário SARC-F, instrumento composto
por cinco quesitos relacionados a limitações de força, capacidade de caminhar, levantar de uma
cadeira, subir escadas e eventos de quedas. Os resultados acima de quatro pontos foram
considerados como risco de sarcopenia [7]. Também foi feito o questionário SARC-CalF que
considerou a medida da circunferência da panturrilha, sendo risco de sarcopenia quando a
pontuação foi ≥ 11 [8].

Antropometria: foi calculado o índice de massa corporal (IMC) por meio da razão entre o peso
corporal e a estatura ao quadrado (kg/m²), conforme os valores preconizados pela Organização
Mundial de Saúde (OMS) em 1995. Foi medida a circunferência da panturrilha direita segundo
proposto por BARBOSA-SILVA em 2016.

Força muscular estática: foi realizado teste de preensão palmar em ambas as mãos com
dinamômetro hidráulico da marca SAEHAN®, modelo SH5001 e considerado como redução
da força de preensão palmar quando < 27 kg nos homens e < 16 kg nas mulheres [9].

Performance física: foi feito o teste de velocidade da marcha e teve como ponto de corte
velocidade ≤0,8m/s para risco de sarcopenia grave [9].

Variáveis laboratoriais:
Os resultados dos exames laboratoriais foram obtidos dos prontuários dos pacientes e
considerados válidos aqueles coletados nos últimos 3 meses. Os exames analisados foram:
hematócrito (Ht), hemoglobina (Hb), ferro, ferritina, saturação de transferrina, capacidade total
de ligação do ferro (CTLF), albumina e Kt/V single-pool. Foi calculada a dose semanal dos
agentes estimuladores de eritropoiese (AEE) e o índice de resistência de eritropoetina (IRE),
sendo dose semanal de AEE (UI) / peso (kg) / hemoglobina (g/dl) [10]. O AEE usado pelos
participantes foi a alfaepoetina conforme prescrição médica.
O National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)
de 2013 recomendou o início de AEE nos pacientes dialíticos com níveis de hemoglobina
abaixo de 10 g/dl, sendo este o valor de corte utilizado na pesquisa, na qual dividiu em dois
grupos, sem indicação de AEE e com indicação para o grupo com Hemoglobina < 10g/dl.
As variáveis utilizadas para avaliar inflamação foram: ferritina, PCR, IL-6 e Fator de
necrose tumoral-α (TNF-α). Para a quantificação das citocinas IL-6 e TNF-α foi utilizado o
método de ELISA (Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay) por meio de kits adquiridos
comercialmente da Peprotech®. Já na mensuração da PCR foi utilizada o método Imunocinético
Ponto Fixo Química Seca. A análise seguiu as orientações dos fabricantes.

Análise estatística:
As variáveis contínuas foram avaliadas quanto a normalidade usando o teste de ShapiroWilk e análise da assimetria dos dados através de histogramas e gráficos Q-Q, bem como análise
de medidas de dispersão. Os dados contínuos foram expressos como médias ± desvio padrão
ou mediana e amplitude interquartil para dados paramétricos e não-paramétricos,
respectivamente. Variáveis categóricas foram comparadas pelos testes do qui-quadrado ou
exato de Fischer. Para comparações entre variáveis contínuas entre dois grupos independentes
foi usado o teste t de student ou teste de Mann-Whitney em variáveis paramétricas e nãoparamétricas, respectivamente. Nas comparações entre mais de dois grupos independentes foi
usado teste paramétrico ANOVA com pós-teste de Tukey, e no não-paramétrico foi usado
Kruskal-Wallis com pós-teste de Dunn, conforme necessário. Além disso, foram feitas análises
de correlação de Spearman para avaliar a correlação entre variáveis contínuas. Modelos de
regressão logística multivariada foram incorporados para avaliar a contribuição independente

das variáveis de interesse para explicar os eventos dependentes, incluindo risco de sarcopenia,
força muscular e performance física comprometidas. Foi aplicado o método stepwise backward
para definição do melhor modelo multivariado. Os dados foram analisados usando o software
SPSS para Macintosh, versão 23 (Armonk, NY: IBM Corp.). Valores de p <0,05 foram
considerados estatisticamente significativos para as análises.
Resultados:
Foram selecionados para a pesquisa 145 participantes, destes 17 excluídos (Figura 1).
Figura 2. Fluxograma dos participantes incluídos no estudo.

Entre os participantes, 62,5% eram do sexo masculino, com idade média de 58,4 ± 14,6
anos, sendo 47,7% idosos e 89,8% hipertensos. A anemia foi considerada como variável
dependente e foi categorizada conforme a indicação de uso de agentes estimuladores da
eritropoiese (Hb <10 g/dL), 54,7% dos participantes apresentaram anemia.

A tabela 1 demonstra os resultados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais dos
participantes e entre cada grupo categorizado conforme a presença de anemia.
Tabela 1. Dados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais dos grupos estudados.
Anemia conforme Hemoglobina
Grupo total (n=128)

Hb ≥ 10 (n=58)

Hb < 10 (n=70)

Sexo
Feminino
Masculino
Idade, anos
Faixa etária
Adulto
Idoso
Raça
Outros
Branca
Comorbidades
Diabetes
Hipertensão arterial

0,783
48 (37,5)
80 (62,5)
58,4 ± 14,6

21 (36,2)
37 (63,8)
60,3 ± 14,5

27 (38,6)
43 (61,4)
56,8 ± 14,7

67 (52,3)
61 (47,7)

28 (48,3)
30 (51,7)

39 (55,7)
31 (44,3)

IL-6 detectável
Não
Sim
TNF-α (pg/mL)
TNF-α detectável
Não
Sim
PCR (mg/L)
PCR < 0,5

0,18
0,402

0,715
99 (77,3)
29 (22,7)

44 (76)
14 (24)

55 (79)
15 (21)

58 (45,3)
115 (89,8)

24 (41,4)
53 (91,4)

34 (48,6)
62 (88,6)

0,416
0,601

59,18 (32 - 82)
211,25 (67 - 328)

55,95 (25,5 - 89,5)
211,5 (84,2 - 417,8)

0,912
0,658

28 (15 - 34)

23,3 (7,1 - 39,2)

0,442

250,4 ± 39,9
3,83 ± 0,27
1,471 ± 0,428

255 ± 64,5
3,71 ± 0,43
1,651 ± 0,5

0,628
0,068
0,037

43 (77)

52 (80)

0,668

63,95 (23,85 125,43)

74,49 (34,68 -131,93)

0,523

Dados laboratoriais
Ferro (µg/dL)
57,73 (29 – 85,5)
Ferritina (µg/L)
211,25 (73,5 – 371,2)
Saturação de transferrina
26 (12,3 – 36,5)
(%)
CTLF (µg/dL)
252,9 ± 54,4
Albumina (g/dL)
3,76 ± 0,37
Adequação dialítica (Kt/V)
1,568 ± 0,475
Paciente bem dialisado
95 (78,5)
(Kt/V ≥1,2)
Biomarcadores inflamatórios
IL 6 (pg/mL)

71,53 (26,31 – 128,68)

0,14
16 (12,5)
112 (87,5)
162,21 (89,4 – 244,95)
61 (47,7)
67 (52,3)
6,25 (2,5 - 13,15)
49 (38,3)

10 (17,2)
48 (82,8)
139 (92,67 - 229,96)

6 (8,6)
64 (91,4)
172,05 (89,4 -244,95)

0,602
0,402

30 (51,7)
31 (44,3)
28 (48,3)
39 (55,7)
5,7 (2,5 - 13,2)
6,55 (2,5 - 13,1)
0,418
27 (46,6)
22 (31,4)
0,08
12000 (8000 Alfapoetina semanal, dose
12000 (12000 – 12000)
12000 (12000 -24000) <0,001
12000)
IRE
18,9 (13,9 – 31,2)
13,9 (8,1 - 16,7)
28,4 (19 - 41,2)
<0,001
Dados categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. Dados quantitativos
expressos como média ± desvio padrão ou como mediana e amplitude interquartil entre parêntesis.
IRE: índice de resistência à eritropoietina

Na tabela 2 foram apresentados os dados de comparação entre os grupos conforme a
presença de anemia com as variáveis independentes como a força muscular, a performance
física e o risco de sarcopenia.
Tabela 2. Dados antropométricos, força muscular, performance física e risco de sarcopenia dos grupos estudados.
Anemia conforme Hemoglobina
Grupo total (n=128) Hb ≥ 10 (n=58) Hb < 10 (n=70)

Antropometria
IMC (Kg/m2)

25,5 ± 5,3

25,4 ± 5,3

25,5 ± 5,3

0,915

Circunferência da panturrilha

33,5 ± 3,7

34 ± 4,1

33 ± 3,3

0,197

48 ± 22

50 ± 24

46 ± 19

0,350

Força Muscular
Preensão palmar esquerda
Classificação de força

1,000
95 (90,5)

45 (90)

50 (90,9)

15 (9,5)
50 ± 23

5 (10)
52 ± 26

5 (9,1)
49 ± 19

Normal

97 (92,4)

45 (90)

52 (94,5)

Baixa força

8 (7,6)

5 (10)

3 (5,5)

1,1 (0,9 – 1,5)

1,1 (0,9 - 1,5)

1 (0,9 - 1,6)

Normal
Baixa força
Preensão palmar direita
Classificação de força

0,769
0,474

Performance física
Velocidade de marcha (m/s)
Classificação da velocidade de
marcha
Normal

0,616
16 (15,8)

7 (14)

9 (17,6)

Baixa velocidade

85 (84,2)

43 (86)

42 (82,4)

Avaliação da Sarcopenia
SARC-F (somatório)

2 (0 – 5)

2 (0 - 4)

2 (0 - 5)

SARC-F
Normal
Risco de Sarcopenia
SARC-CalF (somatório)
SARC-CalF
Normal

0,386

0,778
0,363

87 (69,6)

42 (73,7)

45 (66,2)

38 (30,4)
10 (3 – 11)

15 (26,3)
10 (3 – 11)

23 (33,8)
10 (4 – 11,5)

65 (69,1)

31 (67,4)

34 (70,8)

0,661
0,718

29 (30,9)
Risco de Sarcopenia
15 (32,6)
14 (29,2)
Dados categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. Dados quantitativos expressos
como média ± desvio padrão ou como mediana e amplitude interquartil entre parêntesis. Estatística analítica apenas
para os casos válidos.

As variáveis contínuas foram avaliadas pela correlação de Spearman (marcadores
inflamatórios, força muscular e velocidade da marcha). Observou-se que a albumina sérica se
correlacionou diretamente (rho = 0,260, p = 0,003) e o Kt/V inversamente com os níveis de
hemoglobina (rho = -0,257, p = 0,004). Ao correlacionar estas variáveis com o IRE, o Kt/V foi

diretamente correlacionado (rho = 0,246, p = 0,008) e a albumina inversamente (rho = -0,260,
p = 0,004).
Já a correlação entre os níveis séricos de ferro, ferritina e saturação de transferrina com
marcadores inflamatórios, força muscular, performance física e risco de sarcopenia, teve como
significância a ferritina que foi correlacionada inversamente com a força muscular em ambos
os membros superiores (direito: rho = -0,204, p = 0,037 e esquerdo: rho = -0,198, p = 0,043) e
diretamente com os níveis de TNF-α (rho = 0,262, p = 0,032).
Foi realizada regressão logística multivariada para avaliar a probalidade dos preditores
de interesse com a variável dependente (a presença de anemia). No modelo inicial incluiu as
variáveis que tiveram valor de p < 0,20 na análise univariada. Para o modelo final foi aplicado
o método stepwise do tipo backward que selecionou apenas os preditores significativos e,
conforme tabela 3, a chance dos pacientes com níveis aumentados de IL-6 terem anemia foi de
3,97 vezes a cada aumento de 100pg/mL de IL-6. Da mesma forma, pacientes com aumento
da força muscular em membro superior esquerdo, tiveram um risco de desenvolver anemia em
apenas 32,5%, principalmente associado com o aumento a cada 5kg da força muscular (Figura
2).
Tabela 3. Regressão logística avaliando fatores associados de maneira independente com a presença de anemia.
Anemia conforme Hemoglobina
Modelo inicial*

Modelo final*

Odds ratio (IC 95%)

Sexo (masculino)

0,418 (0,034 - 5,173)

0,497

Idade, anos

0,95 (0,854 - 1,056)

0,345

0,944 (0,873 - 1,021)

0,153

Albumina (g/dL)

0,596 (0,016 - 22,324)

0,780

Adequação dialítica (Kt/V)

1,239 (0,184 - 8,341)

0,825

TNF-α (pg/mL)

1,001 (0,995 - 1,007)

0,833

PCR (mg/L)
IL-6 (aumento de 100
pg/mL)
Preensão palmar esquerda
(aumento de 5kg)
Preensão palmar direita

0,972 (0,924 - 1,022)

0,269

0,972 (0,93 - 1,015)

0,199

3,926 (0,906 - 17,016)

0,068

3,976 (1,064 - 14,856)

0,040

0,718 (0,433 - 1,19)

0,199

0,675 (0,467 - 0,975)

0,036

Velocidade de marcha (m/s)

1,025 (0,961 - 1,094)
0,62 (0,142 - 2,7)

0,452
0,524

1,03 (0,973 - 1,091)
-

0,312
-

SARC F + CalF (somatório)
1,036 (0,876 - 1,226)
0,680
*Foi usado o método stepwise do tipo backward para a seleção das melhores variáveis para explicar a anemia.
IC: intervalo de confiança.

Figura 3. Forest plot representando o odds ratio ajustado no modelo multivariado de parâmetros para explicar a
anemia pela indicação de AEE.

Discussão:
Inicialmente, a análise dos dados, não evidenciou a correlação entre anemia, força
muscular, performance física e inflamação. Contudo, após ajuste multivariado, o aumento de
IL-6 e a diminuição da força muscular do braço esquerdo ganharam importância e explicaram
de maneira independente a presença de anemia. Com isso, hipotetizamos que o aumento dos
níveis de IL-6 e a diminuição da força muscular em braço esquerdo podem estar relacionados
com a presença de anemia em pacientes com DRC em hemodiálise.
A IL-6 atua através da via JAK2–STAT3 (Janus kinase 2–signal transducer and
activator of transcription 3) aumentando a transcrição do gene da hepcidina nos hepatócitos e
agindo diretamente na homeostase do ferro, ou seja, aumenta a produção de hepcidina e esta
inibe a absorção de ferro no duodeno e a retirada de ferro dos macrófagos, reduzindo assim a
oferta de ferro livre necessária para a eritropoiese. Ela interfere também indiretamente no
aumento da resistência à EPO, já que nessa situação, mesmo com o aumento da oferta exógena
de EPO, a anemia persiste [5].
Em um estudo com 230 pacientes com DRC (110 pacientes DRC conservador, 50
pacientes em dialise peritoneal e 70 pacientes em hemodiálise), os níveis de IL-6 entre o grupo
conservador e em hemodiálise teve diferença significativa no grupo em hemodiálise (p <0,05).
Da mesma forma, no grupo em hemodiálise a hepcidina associou-se positivamente com a IL-6
(R = 0,290, p = 0,015) [11]. No presente estudo não foi feita a dosagem da hepcidina, no entanto
demonstrou que a elevação da IL-6 era um fator de risco para anemia, o que corrobora com a
possibilidade da IL-6 contribuir nas anemias inflamatórias estimulando a produção de
hepcidina.

A PCR e o TNF-α, embora sejam importantes marcadores associados à anemia de
origem inflamatória, não demonstraram relação com a anemia neste estudo, contudo os níveis
de TNF-α estavam correlacionados com a ferritina, sendo essa considerada um marcador
inflamatório quando seus níveis se encontram elevados.
Estes marcadores também promovem a liberação de hepcidina dos hepatócitos e com a
redução da taxa de filtração glomerular (TFG), os níveis de hepcidina aumentam pois são
excretados pelos rins [11]. O interferon-γ promove o aumento da produção de células mieloides
em detrimento dos precussores eritroides, estimula a eritrofagocitose pelos macrófagos e a
redução do tempo de vida das hemácias. Já o TNF-α inibe a proliferação e diferenciação dos
precussores eritroides [5].
Dessa forma, considera-se então que com a progressão da DRC há aumento do risco de
anemia e piora da inflamação. Em um estudo transversal e de coorte prospectivo entre 2016 a
2019, em 57 centros de saúde dos Estados Unidos, com mais de 5 milhões de participantes, a
prevalência de anemia severa (hemoglobina <10g/dl) nos homens foi de 3,1%, 7,5%, 17,4% e
29,7% de acordo com a TFG, respectivamente, de 45-59, 30-44, 25-29 e < 15ml/min/1.73m². E
nas mulheres, a prevalência de anemia severa foi de 3,9%, 8,6%, 19,4% e 37,6% conforme a
diminuição da TFG [12].
A doença renal crônica também pode levar à redução da capacidade funcional, devido a
diminuição da massa muscular. Isto ocorre por diversos fatores: aumento das toxinas urêmicas,
deficiência de vitamina D, redução da EPO, resistência insulínica, acidose metabólica,
hiporexia, sedentarismo e inflamação [13]. Um estudo transversal com 70 pacientes observou
um aumento da resistência aos agentes estimuladores de eritropoetina no grupo que apresentava
deficiência de zinco, sarcopenia e diminuição do índice de saturação de transferrina. Entretanto,
não demonstrou relação com a elevação da PCR [10].
A força muscular faz parte dos critérios de avaliação de risco de sarcopenia e conforme
EWGSOP2 de 2019 foi considerada como principal parâmetro na avaliação de risco de
sarcopenia. A redução dela está associada a aumento da mortalidade em pacientes renais
crônicos, entretanto, há poucos estudos que analisam a associação direta entre redução de força
muscular e anemia. No presente estudo observou-se que a força muscular parece ser fator
protetor semelhante ao estudo transversal com 220 pacientes, a mediana da força muscular foi
de 22 kg (variação: 8–48 kg), 46% dos pacientes apresentaram baixa força muscular e os níveis
de hemoglobina foram menores no grupo de pacientes com baixa força muscular (p=0,0007)
[14].

Outros fatores contribuintes são as restrições alimentares, a perda de apetite e a plenitude
gastrointestinal que podem levar à ingestão insuficiente de proteínas [15]. Assim como,
sedentarismo, atividade restrita durante a diálise e fadiga após a diálise, fazendo com que
diminua a frequência dos exercícios físicos, o que causa não apenas aumento da mortalidade
cardiovascular, mas também redução progressiva da massa muscular, sendo essa descrita como
"atrofia por desuso" e está relacionada a um risco aumentado de desenvolver sarcopenia [16].
O presente estudo demonstra que apenas a redução da força do membro superior
esquerdo estava associada a anemia. Embora a maioria da população tenha o membro direito
como dominante, não foi possível relacionar esta redução de força à esquerda a presença de
fistula arteriovenosa neste membro e nem sugerir que isso ocorra por uma “atrofia por desuso”,
pelo receio do paciente em usar este membro para realizar qualquer esforço físico maior.
Ademais, a performance física também faz parte dos critérios de sarcopenia conforme
EWGSOP2 de 2019 e neste estudo não teve associação dela com a anemia. O instrumento
utilizado para avaliá-la foi a velocidade da marcha, entretanto não foi aplicado outros
instrumentos como Short Physical Performance Battery (SPPB) e Timed-Up and Go Test
(TUG). O que nos faz questionar se o instrumento selecionado para avaliar a performance física
foi o mais adequado nesta população.
Conclusão:
O aumento dos níveis de IL-6 e a diminuição da força muscular em braço esquerdo
podem estar relacionados com a presença de anemia em pacientes com DRC em hemodiálise.
Por fim, a importância deste estudo ao demonstrar a relevância da inflamação e da redução da
força muscular levou o grupo de pesquisa a novas pesquisas, incluindo protocolos de atividade
física na doença renal crônica.

Cumprimento das Normas Éticas:

Conflito de interesses
Todos os autores declararam não haver conflito de interesse.
Aprovação ética
Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitário
Professor Alberto Antunes de número CAAE: 48138121.6.0000.0155 e todos os

procedimentos realizados em estudos envolvendo participantes humanos foram conduzidos de
acordo com à Declaração de Helsinki.
Consentimento informado
Todos os participantes foram inicialmente informados sobre o objetivo e as etapas do
estudo, após assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Agradecimentos:

Ao Laboratório de Biologia Celular da Universidade Federal de Alagoas pela análise
dos marcadores inflamatórios e ao Programa de Apoio à Pós-graduação (PROAP) financiado
pela Fundação de Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível superior (CAPES)
pelo financiamento das citocinas inflamatórias.

Referências:
1- KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney
disease. Kidney Int Suppl. 2013; 3: 1-150.
2- Romagnani, P., Remuzzi, G., Glassock, R., Levin, A., Jager, K. J., Tonelli, M., Massy,
Z., Wanner, C., & Anders, H. J. (2017). Chronic kidney disease. In Nature Reviews
Disease
Primers
(Vol.
3).
Nature
Publishing
Group.
https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.88
3- Taderegew, M. M., Wondie, A., Terefe, T. F., Tarekegn, T. T., GebreEyesus, F. A.,
Mengist, S. T., Amlak, B. T., Emeria, M. S., Timerga, A., & Zegeye, B. (2023). Anemia
and its predictors among chronic kidney disease patients in Sub-Saharan African
countries: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 18(2 February).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0280817
4- Gluba-Brzózka, A., Franczyk, B., Olszewski, R., & Rysz, J. (2020). The influence of
inflammation on anemia in CKD patients. In International Journal of Molecular
Sciences (Vol. 21, Issue 3). MDPI AG. https://doi.org/10.3390/ijms21030725
5- Ganz, T. (2019). Anemia of Inflammation. New England Journal of Medicine, 381(12),
1148–1157. https://doi.org/10.1056/nejmra1804281
6- Moorthi, R. N., & Avin, K. G. (2017). Clinical relevance of sarcopenia in chronic
kidney disease. In Current Opinion in Nephrology and Hypertension (Vol. 26, Issue 3,
pp.
219–228).
Lippincott
Williams
and
Wilkins.
https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000318

7- Malmstrom, T. K., Miller, D. K., Simonsick, E. M., Ferrucci, L., & Morley, J. E. (2016).
SARC-F: A symptom score to predict persons with sarcopenia at risk for poor functional
outcomes. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 7(1), 28–36.
https://doi.org/10.1002/jcsm.12048
8- Barbosa-Silva, T. G., Menezes, A. M. B., Bielemann, R. M., Malmstrom, T. K., &
Gonzalez, M. C. (2016). Enhancing SARC-F: Improving Sarcopenia Screening in the
Clinical Practice. Journal of the American Medical Directors Association, 17(12),
1136–1141. https://doi.org/10.1016/j.jamda.2016.08.004
9- Cruz-Jentoft, A. J., Bahat, G., Bauer, J., Boirie, Y., Bruyère, O., Cederholm, T., Cooper,
C., Landi, F., Rolland, Y., Sayer, A. A., Schneider, S. M., Sieber, C. C., Topinkova, E.,
Vandewoude, M., Visser, M., Zamboni, M., Bautmans, I., Baeyens, J. P., Cesari, M., …
Schols, J. (2019). Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diagnosis.
In Age and Ageing (Vol. 48, Issue 1, pp. 16–31). Oxford University Press.
https://doi.org/10.1093/ageing/afy169
10- Takata, T., Mae, Y., Yamada, K., Taniguchi, S., Hamada, S., Yamamoto, M., Iyama,
T., & Isomoto, H. (2021). Skeletal muscle mass is associated with erythropoietin
response
in
hemodialysis
patients.
BMC
Nephrology,
22(1).
https://doi.org/10.1186/s12882-021-02346-6
11- Gao, Z., Hu, Y., Gao, Y., Ma, X., & Hu, Z. (2023). The association of hepcidin,
reticulocyte hemoglobin equivalent and anemia-related indicators on anemia in chronic
kidney
disease.
Medicine
(United
States),
102(17),
E33558.
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000033558
12- Farrington, D. K., Sang, Y., Grams, M. E., Ballew, S. H., Dunning, S., Stempniewicz,
N., & Coresh, J. (2023). Anemia Prevalence, Type, and Associated Risks in a Cohort of
5.0 Million Insured Patients in the United States by Level of Kidney Function. American
Journal
of
Kidney
Diseases,
81(2),
201-209.e1.
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2022.07.014
13- Nogueira, Á., Álvarez, G., & Barril, G. (2022). Impact of the Nutrition–Inflammation
Status on the Functionality of Patients with Chronic Kidney Disease. Nutrients, 14(22).
https://doi.org/10.3390/nu14224745
14- Gulcicek, S., & Seyahi, N. (2023). Factors Associated with Sarcopenia in Patients with
Chronic Kidney Disease: A Cross-Sectional Single-Center Study. Medical Science
Monitor : International Medical Journal of Experimental and Clinical Research, 29,
e939457. https://doi.org/10.12659/MSM.939457
15- Shu, X., Lin, T., Wang, H., Zhao, Y., Jiang, T., Peng, X., & Yue, J. (2022). Diagnosis,
prevalence, and mortality of sarcopenia in dialysis patients: a systematic review and
meta-analysis. In Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (Vol. 13, Issue 1, pp.
145–158). John Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1002/jcsm.12890
16- Noce, A., Marrone, G., Ottaviani, E., Guerriero, C., di Daniele, F., Zaitseva, A. P., & di
Daniele, N. (2021). Uremic sarcopenia and its possible nutritional approach. Nutrients,
13(1), 1–29. https://doi.org/10.3390/nu13010147

17- KDOQI US Commentary on the 2012 KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia
in CKD. Am J Kidney Dis., 62(5):849-859, 2013.
18- WORLD HEALTH ORGANIZATION. Report of the Expert Committee on Physical
Status: the use and interpretation of anthropometry. WHO Technical Report Series no
854. n. Geneva, Switzerland: WHO, 1995.

6. CONCLUSÕES

O aumento dos níveis de IL-6 e a diminuição da força muscular em braço esquerdo
podem estar relacionados com a presença de anemia. Porém não teve relação com PCR, TNFα e performance física. O estudo demonstrou a relevância da inflamação e da redução da força
muscular nessa população.

7. LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS

O número de participantes foi reduzido considerando-se a perspectiva do cálculo
amostral, por situações alheias ao controle dos pesquisadores. Não foi possível dosar a
hepcidina, que seria um marcador adicional na avaliação da anemia de doença crônica, por
dificuldade de financiamento. Também não foi possível associar a diminuição da força de
preensão palmar com a presença de fístulas arteriovenosas (FAV) funcionantes e nãofuncionantes nos membros superiores, visto que muitos participantes possuíam mais de uma
FAV em ambos os membros.
Contudo este estudo permitiu que o grupo de pesquisa desenvolva os próximos passos
incluindo um maior número de participantes, observação rigorosa da presença da FAV e sua
correlação com a preensão palmar, atualmente desenvolvendo protocolos de pesquisa com
atividade física nessa população.

REFERÊNCIAS

ARAÚJO, T.B. et al. The effects of home-based progressive resistance training in chronic
kidney disease patients. Experimental Gerontology, 2022.
AKIZAWA, T. et al. Factors affecting the doses of roxadustat vs darbepoetin alfa for anemia
treatment in hemodialysis patients. Ther Apher Dial. Vol. 25:575–585, 2021.
BARBOSA-SILVA, T. G. et al. Enhancing SARC-F: Improving Sarcopenia Screening in the
Clinical Practice. JAMDA, 2016.
BESARAB, A. e DRUEKE, T.B. The problem with transferrin saturation as an indicator of
iron ‘sufficiency’ in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 36: 1377–1383, 2020.
BIRAJDAR, N. et al. Hand Grip Strength in Patients on Maintenance Hemodialysis: An
Observational Cohort Study from India. Indian J Nephrol; 29(6): 393-397, 2019.
BREGMAN, R., PECOITS-FILHO, R. Alvo de hemoglobina. Jornal Brasileiro de Nefrologia,
36 (1 Supl. 1):24-26, 2014.
CENSO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE NEFROLOGIA, 2022. Disponível em: Censo
Brasileiro de Nefrologia (censo-sbn.org.br). Acesso em julho de 2023.
CHEN, N. et al. Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis.
N Engl J Med; 381:1011-1022, 2019.
CRUZ-JENTOFT, A.J. et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and
diagnosis. Age Aging, 48: 16-31, 2019.
DAUGIRDAS, J.T. et al. Manual de Diálise. Tradução: Telma L.A. Hennemann. 4. Ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 137 p.
FARINHA, A. et al. Anemia da Doença Renal Crónica: O estado da Arte. Acta médica
portuguesa, 2022.
FARRINGTON, D.K. et al. Anemia Prevalence, Type, and Associated Risks in a Cohort of
5.0 Million Insured Patients in the United States by Level of Kidney Function. AJKD, v. 81,
2023.
FURTADO, E.V.H. et al. Sarcopenia and inflammation in patients undergoing hemodialysis.
Nutricion Hospitalaria, 37(4):855-862, 2020.
GAMBOA, J.L. et al. Skeletal Muscle Mitochondrial Dysfunction Is Present in Patients with
CKD before Initiation of Maintenance Hemodialysis. CJASN, 2020.
GANZ, T. Anemia of Inflammation. The New England Journal of Medicine: 381;12, 2019.
GAO, Z. et al. The association of hepcidin, reticulocyte hemoglobin equivalent and anemiarelated indicators on anemia in chronic kidney disease. Medicine, 2023.

GLUBA-BRZÓZKA, A. et al. The Influence of Inflammation on Anemia in CKD Patients.
International Journal of Molecular Sciences, 2020.
GULCICEK, S. e SEYAHI, N. Factors Associated with Sarcopenia in Patients with Chronic
Kidney Disease: A Cross-Sectional Single-Center Study. Medical Science Monitor, 2023.
KDIGO Clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney International
Supplements vol 2:279-335, 2012.
KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney
Disease. Kidney International Supplements vol. 3, 2013.
KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney
Disease, 2023.
KDOQI US Commentary on the 2012 KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in CKD.
Am J Kidney Dis., 62(5):849-859, 2013.
MACDOUGALL, I. C. et al. Anemia na Doença Renal Crônica. In: JOHNSON, R. J. et al.
Nefrologia Clínica: Abordagem terapêutica. São Paulo: Editora Elsevier, 2016. Cap 83, p.
2667- 2691.
MACDOUGALL, I.C. et al. Intravenous Iron in Patients Undergoing Maintenance
Hemodialysis. N Engl J Med; 380:447-458, 2019.
MALMSTROM, T. K. et al. SARC-F: a symptom score to predict persons with sarcopenia at
risk for poor functional outcomes. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 7: 28–36, 2016.
MINISTÉRIO DA SAÚDE, Orientações para a coleta e análise de dados antropométricos em
serviços de saúde. Norma técnica do Sistema de Vigilância Alimentar e Nutricional – SISVAN,
Brasília-DF, 2011.
MOORTHI, R.N. e AVIN, K.G. Clinical relevance of sarcopenia in chronic kidney disease.
Curr Opin Nephrol Hypertens, 26(3): 219–228, 2017.
NOWICKA, M. et al. Association of Physical Performance, Muscle Strength and Body
Composition with Self-Assessed Quality of Life in Hemodialyzed Patients: A Cross-Sectional
Study. J Clin Med, 11(9): 2283, 2022.
NOCE, A. et al. Uremic Sarcopenia and Its Possible Nutritional Approach. Nutrients, 13, 147,
2021.
NOGUEIRA, A., ALVAREZ, G. e BARRIL, G. Impact of the Nutrition–Inflammation Status
on the Functionality of Patients with Chronic Kidney Disease. Nutrients, 2022.
PERGOLA, P.E. et al. Ziltivekimab for Treatment of Anemia of Inflammation in Patients on
Hemodialysis: Results from a Phase 1/2 Multicenter, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Trial. JASN 32: 211–222, 2021.

POCKROS, B.M. et al. Dialysis and Total Health Care Costs in the United States and
Worldwide: The Financial Impact of a Single-Payer Dominant System in the US. Journal of the
American Society of Nephrology, 2021.
RAPA, S.F. et al. Inflammation and Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease—Potential
Therapeutic Role of Minerals, Vitamins and Plant-Derived Metabolites. International Journal
of Molecular Sciences, 2019.
ROMAGNANI, P. et al. Chronic kidney disease. Nature Reviews, v. 3, n. 17088, p. 1-24, 2017.
SERRANO, E. et al. Uremic Myopathy and Mitochondrial Dysfunction in Kidney Disease.
International Journal of Molecular Sciences, 2022.
SHU, X. et al. Diagnosis, prevalence, and mortality of sarcopenia in dialysis patients: a
systematic review and meta-analysis. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle; 13: 145–
158, 2022.
SINGH, A.K. et al. Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Undergoing Dialysis.
N Engl J Med; 385:2325-2335, 2021.
TADEREGEW, M.M. et al. Anemia and its predictors among chronic kidney disease patients
in Sub-Saharan African countries: A systematic review and meta-analysis. Plos one, 2023.
TAKATA, T. et al. Skeletal muscle mass is associated with erythropoietin response in
hemodialysis patients. BMC Nephrology, 2021.
TORRES, F.G. et al. Evolving Concepts on Inflammatory Biomarkers and Malnutrition in
Chronic Kidney Disease. Nutrients, 2022.
WATANABE, H., ENOKI, Y. e MARUYAMA, T. Sarcopenia in Chronic Kidney Disease:
Factors, Mechanisms, and Therapeutic Interventions. Biol. Pharm. Bull, vol. 42, nº 9, 2019.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. Report of the Expert Committee on Physical Status:
the use and interpretation of anthropometry. WHO Technical Report Series no 854. n.
Geneva, Switzerland: WHO, 1995.

APÊNDICES
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(T.C.L.E.)
Você está sendo convidado(a) a participar do projeto de pesquisa intitulado INTERRELAÇÃO DO PERFIL NUTRICIONAL, INFLAMATÓRIO, MINERAL-ÓSSEO E
CARDIOVASCULAR EM PACIENTES RENAIS CRÔNICOS DIALÍTICOS, dos
pesquisadores pesquisadores Michelle Jacintha Cavalcante Oliveira (Orientadora –
Pesquisador colaborador), Juliana Célia De Farias Santos (Co-orientadora - Pesquisador
colaborador), Brenda Alexia De Lima Theodosio (Mestranda- Pesquisador), Larissa Sthefane
Santana Da Cunha (Mestranda - Pesquisador), Glaucio Mauren Da Silva Gerônimo
(Mestrando - Pesquisador), Aline Araújo Padilha Lages (Assistente técnica - Pesquisador).
A seguir, as informações do projeto de pesquisa com relação a sua participação neste projeto:
1. O estudo se destina a pacientes crônicos dialíticos.
2. A importância deste estudo é a de buscar a inter-relação do perfil nutricional, inflamatório,
mineral-ósseo e cardiovascular em pacientes renais crônicos dialíticos.
3. Os resultados que se desejam alcançar são os seguintes: Maior risco cardiovascular em
pacientes dialíticos mais inflamados e com desvio nutricional; Maior incidência de
calcificação no arco aórtico nos pacientes dialíticos com maior nível de inflamação e
pacientes dialíticos mais inflamados apresentam maior nível de sarcopenia.
4. A coleta de dados começará em setembro de 2021 e terminará em setembro de 2022.
5. O estudo será feito da seguinte maneira: Em quatro etapas: 1ª consiste na coleta de dados
em prontuários e aplicação de questionários socioeconômicos; 2ª constará da coleta e análise
de amostrasde sangue; 3ª realização da avaliação nutricional dos pacientes, incluindo testes
de força muscular; 4ª realização e avaliação radiográfica abdominal dos pacientes e 5ª
avaliação cardiovascular.
6. A sua participação será nas seguintes etapas: Respondendo questionário sócio econômico,
indo ao laboratório para coleta sanguínea, se submetendo à avaliação nutricional e realizando
a radiografia abdominal e o Ecocardiografia transtorácica com doppler colorido.
7. Os incômodos e possíveis riscos à saúde física e/ou mental dos participantes são mínimos,
no entanto, a coleta das amostras sanguíneas poderá causar algum desconforto, mas serão
tomadas todas as medidas necessárias para reduzir a dor da retirada de sangue. Além disso,
o participante poderá se sentir constrangido no momento da aplicação dos formulários e na
avaliação da composição corporal, no entanto, ambas as etapas serão realizadas em um
ambiente calmo e seguro para que o participante se sinta confortável. Os exames radiológicos

e ecocardiográficos seguirão todos os protocolos adequados, não incorrendo também em
aumento da morbidade destes pacientes, sendo exames não invasivos.
8. Os benefícios esperados com a sua participação no projeto de pesquisa, mesmo que não
diretamentesão: Os benefícios da pesquisa são diversos, visto que será possível avaliar vários
aspectos clínicos e suas relações, que podem influenciar diretamente na morbimortalidade de
pacientes em diálise. Sendoassim, ter conhecimento sobre essas circunstâncias, de alguma
maneira pode proporcionar condições importantes para melhoria da qualidade de vida desse
grupo de pacientes.
9. Você poderá contar com a seguinte assistência: o participante de pesquisa receberá a
assistência integral e imediata, de forma gratuita (pelo patrocinador), pelo tempo que for
necessário em caso de
danos decorrentes da pesquisa, seja ele de natureza médica, psicológica ou de outra natureza,
conduzindo-o às Unidades de Pronto Atendimento e se responsabilizando por qualquer
despesa que resulte destes atendimento sendo responsável(is) por ela: Michelle Jacintha
Cavalcante Oliveira, Juliana Célia de Farias Santos, Brenda Alexia de Lima Theodosio,
Larissa Sthefane Santana Da Cunhae Glaucio Mauren Da Silva Gerônimo.
10. Você será informado(a) do resultado final do projeto e sempre que desejar, serão
fornecidos esclarecimentos sobre cada uma das etapas do estudo.
11. A qualquer momento, você poderá recusar a continuar participando do estudo e, também,
que poderá retirar seu consentimento, sem que isso lhe traga qualquer penalidade ou prejuízo.
12. As informações conseguidas através da sua participação não permitirão a identificação
da sua pessoa, exceto para a equipe de pesquisa, e que a divulgação das mencionadas
informações só será feita entre os profissionais estudiosos do assunto após a sua autorização.
13. O estudo não acarretará nenhuma despesa para você.
14. Você será indenizado(a) por qualquer dano que venha a sofrer com a sua participação na
pesquisa(nexo causal).
15. Você receberá uma via do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado por
todos.
Eu
tendo

................................................................................................................................,

compreendido perfeitamente tudo o que me foi informado sobre a minha participação no
mencionadoestudo e estando consciente dos meus direitos, das minhas responsabilidades,
dos riscos e dosbenefícios que a minha participação implicam, concordo em dele participar
e para isso eu DOU O MEU CONSENTIMENTO SEM QUE PARA ISSO EU TENHA SIDO
FORÇADO OU OBRIGADO.

Endereço d(os,as) responsáve(l,is) pela pesquisa (OBRIGATÓRIO):
Instituição: HUPAA/UFAL/EBSERH
Endereço: Av. Lourival Melo de Mota, S/N
Complemento: Cidade Universitária
Cidade/CEP: Maceió/ 57.072-900
Telefone: 3202-5812
Ponto de referência: Hospital ao lado da Universidade Federal de alagoas
Contato de urgência: Sr(a). MICHELLE JACINTHA CAVALCANTE OLIVEIRA
Endereço: Av. Lourival Melo de Mota, S/N
Complemento: Cidade Universitária
Cidade/CEP: Maceió/ 57.072-900
Telefone: 3202-5812
Ponto de referência: Hospital ao lado da Universidade Federal de alagoas

ATENÇÃO: O Comitê de Ética do HUPAA/UFAL/EBSERH analisou e aprovou este projeto
de pesquisa. Para obter mais informações a respeito deste projeto de pesquisa, informar
ocorrências irregulares ou danosas durante a sua participação no estudo, dirija-se ao:
Comitê de Ética em Pesquisa
HUPAA/UFAL/EBSERHAv. Lourival Melo
de Mota, S/N, Cidade Universitária
Telefone:3202-5812
E-mail: cep.hupaa@ebserh.gov.br

Maceió, 02 de junho de 2021.

Assinatura ou impressão
datiloscópica d(o,a)
voluntári(o,a) ou responsável
legal e rubricar as demais
folhas

Nome e Assinatura do Pesquisador pelo estudo
(Rubricar as demais páginas)

APÊNDICE B - Instrumento de coleta de dados
UNIVERSIDADE FEDERAL DE
ALAGOAS FACULDADE DE
MEDICINA
MESTRADO EM CIÊNCIAS
MÉDICAS
Data:

Local:

Pesquisador:

DADOS DE IDENTIFICAÇÃO:
Nome:

Sexo: ( ) M | ( ) F

Data de Nascimento:

Idade: ( ) Adulto | ( ) Idoso > 60

DADOS SÓCIO-ECONÔMICOS:
Escolaridade: ( ) Sem instrução | ( ) Ensino fundamental incompleto | ( ) Ensino
fundamental completo | ( ) Ensino médio incompleto | ( ) Ensino médio completo | ( )
Ensino superior incompleto | ( ) Ensino superior completo
Estado civil: ( ) SIM - Casado/União estável/Com Companheiro|( ) NÃO - Solteiro/Sem companheiro
Crença religiosa: ( ) SIM | ( ) NÃO Ocupação:
( ) > 3 salários mínimos | ( ) < 3 salários mínimos

Renda familiar:

HÁBITOS DE VIDA:
Etilismo: ( ) SIM | ( ) NÃO Se sim, tipo e quantidade: Frequência:
Tabagismo: ( ) SIM | ( ) NÃO Se sim, tipo e quantidade:

Frequência: _

Fez uso de alguma droga ilícita: ( ) SIM | ( ) NÃO Qual?

AVALIAÇÃO NUTRICIONAL:
A.

QUESTIONÁRIO SARC-F + COMPRIMENTO DA PANTURRILHA (em anexo)

B. FORÇA MUSCULAR
Força da pressão palmar (mão dominante): 1x 2x

C. PERFORMANCE FÍSICA - TESTE DE VELOCIDADE DE MARCHA
Tempo de marcha: ( ) ≤ 0,8 m/s - Sarcopenia grave | ( ) ≥ 0,8 m/s - Normal

ANEXOS
ANEXO A – Parecer do comitê de ética e pesquisa

ANEXO B – Questionário SARC-CalF

COMPONENTE

PERGUNTA

FORÇA

O quanto de dificuldade você tem
para levantar e carregar 5kg?

AJUDA PARA
CAMINHAR

O quanto de dificuldade você tem
para atravessar um cômodo?

LEVANTAR DA
CADEIRA

O quanto de dificuldade você tem
para levantar de uma cama ou
cadeira?

SUBIR
ESCADAS

O quanto de dificuldade você tem
para subir um lance de escadas de 10
degraus?
Quantas vezes caiu no último ano?

QUEDAS

PANTURRILHA

Meça a circunferência da
panturrilha direita exposta do(a)
paciente em pé, com as pernas
relaxadas e com os pés afastados
20cm um do outro.
Circunferência da panturrilha:

SOMATÓRIO (0-20)
0-10: Sem sinais sugestivos de sarcopenia no
momento (Cogitar reavaliação periódica)
11-20: Sugestivo de sarcopenia
(Prosseguir com a investigação diagnóstica
completa)

PONTUAÇÃO
Nenhuma = 0
Alguma = 1
Muita ou não consegue = 2
Nenhuma = 0
Alguma = 1
Muita, usa apoios ou
incapaz = 2
Nenhuma = 0
Alguma = 1
Muita ou não consegue sem
ajuda = 2
Nenhuma = 0
Alguma = 1
Muita ou não consegue = 2
Nenhuma = 0
1-3 quedas = 1
4 ou mais quedas = 2
Mulheres:
> 33cm = 0
≤ 33cm= 10
Homens:
> 34cm = 0
≤ 34cm = 10
TOTAL

ANEXO C – Normas da revista que o artigo foi submetido

Instructions for Authors
Manuscripts should be submitted online to:
https://www.editorialmanager.com/cene/
Authorship
Only those who have made a substantial contribution to the work should be designated as
authors.
Prerequisites for publication
A copy of the certification form must be submitted to the journal’s editorial office at the same
time you submit your manuscripts via Editorial Manager.
IMPORTANT: Upon receipt of a Certificate of Exclusive Submission, manuscripts are
officially recognized as submissions.
Certification & COI Form (Download pdf, 250 kB)
Posting of preprints is not considered prior publication and will not jeopardize consideration.
Authors are encouraged to disclose details of preprint posting, including DOI, upon submission
of the manuscript in the cover letter.
Compliance with Ethical Standards
To ensure objectivity and transparency in research and to ensure that accepted principles of
ethical and professional conduct have been followed, authors should include information
regarding sources of funding, potential conflicts of interest (financial or non-financial),
informed consent if the research involved human participants, and a statement on welfare of
animals if the research involved animals.
Authors should include the following statements (if applicable) in a separate section entitled
“Compliance with Ethical Standards” before the References when submitting a paper:
- Disclosure of potential conflicts of interest
- Research involving Human Participants and/or Animals
- Informed consent

Conflict of interest
When submitting a manuscript to Clinical and Experimental Nephrology, authors are required
to disclose any financial relationship with a biotechnology manufacturer, a pharmaceutical
company, or other commercial entity that has an interest in the subject matter or materials
discussed in the manuscript. Please disclose any potential conflicts of interest by using the
following example and inserting it between the text and references:
Potential financial conflicts of interest
Employment: Author name (entity name), Consultancies: Author name (entity name),
Honoraria: Author name (entity name), Stock ownership or options: Author name (entity
name), Grants received: Author name (entity name).
Authors who have no conflicts of interest to declare, please insert the following statement
between the text and references.
Disclosure: All the authors have declared no competing interest.
or
Conflict of interest: The authors have declared that no conflict of interest exists.
Human and Animal Rights
Clinical and Experimental Nephrology has adopted the following editorial policy regarding
ethical approval of studies.
When reporting research dealing with any types of data from human subjects (both
observational studies and interventional studies) or animal subjects, authors should indicate
whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the
responsible committee such as the Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee/Animal
Welfare Committee, along with the IRB approval number.
The following statement should be included in the text before the References section:
- Ethical approval: All procedures performed in studies involving human participants were in
accordance with the ethical standards of the institutional and/or national research committee at
which the studies were conducted (IRB approval number XXXXX) and with the 1964 Helsinki
declaration and its later amendments or comparable ethical standards.

If authors did not obtain an IRB approval number, the IRB approval form should be submitted
and a statement should be inserted in the text before the References section affirming that
IRB/Ethics Committee/Animal Welfare Committee approval has been obtained.
In addition, for research dealing the renal transplant, authors should ensure that the studies have
been carried out in accordance with the Declaration of Istanbul, and a statement that “the studies
were in accordance with the Declaration of Istanbul” must be added to the ethical approval
statement. The source of the donor’s kidneys should also be described in the Materials and
methods section of the paper.
For studies with animals, the following statement should be included in the text before the
References section:
- Ethical approval: All procedures performed in studies involving animals were in accordance
with the ethical standards of the institution or practice at which the studies were conducted (IRB
approval number XXXXX).
If articles do not contain studies with human participants or animals by any of the authors,
please select one of the following statements:
- This article does not contain any studies with human participants performed by any of the
authors.
- This article does not contain any studies with animals performed by any of the authors.
- This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any
of the authors.
Registration of clinical trials
As of January 1, 2015, the journal requires all clinical trials that prospectively assign human
subjects to medical interventions, comparison groups, or control groups for the purpose of
examining the potential health effects of such interventions, to be registered in one of several
free, publicly accessible, non-profit electronically searchable databases such as the one
administered by the National Library of Medicine (NLM), which is located at
http://www.clinicaltrials.gov.
Submitted manuscripts must include the unique registration number in the abstract as evidence
of registration. For details regarding the required minimal registration data set, please go to the
International
Committee
of
Medical
Journal
Editors
(ICMJE)
site
at
http://www.icmje.org/#clin_trials.
The journal accepts registration in the following registries:

• http://www.clinicaltrials.gov/ (Clinical Trials)
• http://www.anzctr.org.au/ (Australian New Zealand Clinical Trials Registry)
• http://isrctn.org (ISRCTN Register)
• http://www.trialregister.nl/trialreg/index.asp (Netherlands Trial Register)
• http://www.umin.ac.jp/ctr (UMIN Clinical Trials Registry)
International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)
Clinical Trials
Australian New Zealand Clinical Trials Registry
ISRCTN Register
Netherlands Trial Register
UMIN Clinical Trials Registry
Informed Consent
All individuals have individual rights that are not to be infringed. Individual participants in
studies have, for example, the right to decide what happens to the (identifiable) personal data
gathered, to what they have said during a study or an interview, as well as to any photograph
that was taken. Hence it is important that all participants gave their informed consent in writing
prior to inclusion in the study. Identifying details (names, dates of birth, identity numbers and
other information) of the participants that were studied should not be published in written
descriptions, photographs, and genetic profiles unless the information is essential for scientific
purposes and the participant (or parent or guardian if the participant is incapable) gave written
informed consent for publication. Complete anonymity is difficult to achieve in some cases,
and informed consent should be obtained if there is any doubt. For example, masking the eye
region in photographs of participants is inadequate protection of anonymity. If identifying
characteristics are altered to protect anonymity, such as in genetic profiles, authors should
provide assurance that alterations do not distort scientific meaning.
The following statement should be included:

Informed consent: “Informed consent was obtained from all individual participants included in
the study.”
If identifying information about participants is available in the article, the following statement
should be included:
“Additional informed consent was obtained from all individual participants for whom
identifying information is included in this article.”
Types of articles
Original articles
An original article should not exceed 4000 words and should be arranged as follows: Abstract,
Introduction, Materials and methods, Results, Discussion, Conclusion(s) (optional),
Compliance with Ethical Standards, Acknowledgements, References. Word counts should
contain Abstract, Introduction, Materials and methods, Results, Discussion, Conclusion(s)
(optional), References (excluding Acknowledgements, Compliance with Ethical Standards and
Figure Legend).
Manuscripts that exceed the maximum number of words may be returned to the authors without
peer-review.
Review articles
Review articles in principle are considered for publication by invitation only. Articles submitted
without invitation may also be considered by the Editorial Board, however. If you plan to
submit a review article without invitation, please note that it should be no longer than 4,000
words, focused, and deal concisely with contemporary pathophysiological insights, research,
diagnosis, or treatment.
Rapid Communications
Rapid Communications are short descriptions of important and timely original research,
including technical development. The purpose is to quickly disseminate significant and timely
findings. It should not exceed 2000 words including the abstract. No more than three figures or
tables may be included.
Images in nephrology
Classic or novel images of kidney and urinary tract diseases will be published at the discretion
of the editor. Follow the instructions described in the “Figures” section for the preparation of
images. No more than three authors can be included. The title should contain no more than eight
words. The legend for an image should concisely present relevant clinical information and
should not exceed 150 words.

Authors should include information regarding informed consent if the image involved human
participants. Follow the instructions described in the “Informed Consent” section.
Letters to the editor
Letters to the editor will be published at the discretion of the editor. Length must not exceed
500 words, only one table or figure is permitted, and there should be no more than five
references. No more than five authors can be included.Clinical and Experimental Nephrology
is NOT accepting typical case reports as Letters to the editor. We strongly encourage authors
to submit case reports to CEN Case Reports
Preparation of manuscript
Resubmissions must be accompanied by a letter stating how the text has been revised in
accordance with the referees’ comments.
Suggested referees
Authors may provide
•

names

•

addresses

•

phone numbers

•

fax numbers

•

e-mail addresses

of up to three potential referees. These individuals should not be recent collaborators or
coauthors (within the last three years), nor should they have provided substantial advice or
critique of the submitted manuscript. Authors should note any referees they may wish to
exclude and reason(s) for exclusion. The associate editor will make every effort to take these
suggestions into account when assigning referees; however, the editor’s decision in this matter
is final.
Legal requirements
Submission of a manuscript implies: that its publication has been approved by all coauthors, if
any, as well as by the responsible authorities – tacitly or explicitly – at the institute where the
work has been carried out. The publisher will not be held legally responsible should there be
any claims for compensation.
Permissions
Authors wishing to include figures, tables, or text passages that have already been published
elsewhere are required to obtain permission from the copyright owner(s) for both the print and
online format and to include evidence that such permission has been granted when submitting

their papers. Any material received without such evidence will be assumed to originate from
the authors.
Online submission
Authors should submit their manuscripts online. Electronic submission substantially reduces
the editorial processing and reviewing times and shortens overall publication times. Please
follow the hyperlink “Submit online” on the right and upload all of your manuscript files
following the instructions given on the screen.
Title Page
Title Page
The title page should include:
•

The name(s) of the author(s)

•

A concise and informative title

•

The affiliation(s) and address(es) of the author(s)

•

The e-mail address, telephone and fax numbers of the corresponding author

•

The number of words in the manuscript

Abstract
The abstract should not exceed 250 words, and should be arranged under the following
subheadings for original articles and short communications:
•

Background (the problem addressed and purpose of the study)

•

Methods (study design and methods and materials)

•

Results (research findings)

•

Conclusion(s)

Keywords
Please provide 3 to 6 keywords which can be used for indexing purposes.
Text
Text formatting
Manuscripts should be submitted in Word.
•

Use a normal, plain font (e.g., 10-point Times Roman) for text.

•

Use italics for emphasis.

•

Use the automatic page numbering function to number the pages.

•

Do not use field functions.

•

Use tab stops or other commands for indents, not the space bar.

•

Use the table function, not spreadsheets, to make tables.

Headings
Please use no more than three levels of displayed headings.
Units, terminology, and abbreviations
Abbreviations should be spelled out at first usage and the abbreviated form used thereafter. The
nomenclature and abbreviations of the structures of the kidney should be followed according to
the recommendations of the Renal Commission of the International Union of
PhysiologicalSciences (Am J Physiol 1988;254:F1-F8, Kidney Int 1988;33:1-7, Pflugers Arch
1988;411;113-129).Generic names should be used for drugs.
Footnotes
Footnotes can be used to give additional information, which may include the citation of a
reference included in the reference list. They should not consist solely of a reference citation,
and they should never include the bibliographic details of a reference. They should also not
contain any figures or tables. Footnotes to the text are numbered consecutively; those to tables
should be indicated by superscript lower-case letters (or asterisks for significance values and
other statistical data). Footnotes to the title or the authors of the article are not given reference
symbols. Always use footnotes instead of endnotes.
References
Citation
Reference citations in the text should be identified by numbers in square brackets. Some
examples:
1. Negotiation research spans many disciplines [3].
2. This result was later contradicted by Becker and Seligman [5].
3. This effect has been widely studied [1-3, 7].
Reference list
The list of references should only include works that are cited in the text and that have been
published or accepted for publication. Personal communications and unpublished works should

only be mentioned in the text. Do not use footnotes or endnotes as a substitute for a reference
list.
The entries in the list should be numbered consecutively.
•

Journal article
Smith JJ. The world of science. Am J Sci. 1999; 36:234–5.

•

Article by DOI
Slifka MK, Whitton JL. Clinical implications of dysregulated cytokine production. J
Mol Med. 2000; doi:10.1007/s001090000086

•

Book
Blenkinsopp A, Paxton P. Symptoms in the pharmacy: a guide to the management of
common illness. 3rd ed. Oxford: Blackwell Science; 1998.

•

Book chapter
Wyllie AH, Kerr JFR, Currie AR. Cell death: the significance of apoptosis. In: Bourne
GH, Danielli JF, Jeon KW, editors. International review of cytology. London:
Academic; 1980. pp. 251–306.

•

Online document
Doe J. Title of subordinate document. In: The dictionary of substances and their effects.
Royal Society of Chemistry. 1999.

http://www.rsc.org/dose/title of subordinate document. Accessed 15 Jan 1999.
Always use the standard abbreviation of a journal’s name according to the ISSN List of Title
Word Abbreviations, see
http://www.issn.org/2-22661-LTWA-online.php
For authors using EndNote, Springer provides an output style that supports the formatting of
in-text citations and the reference list.
Endnote style (Download zip, 4 kB)
Tables
•

All tables are to be numbered using Arabic numerals.

•

Tables should always be cited in text in consecutive numerical order.

•

For each table, please supply a table caption (title) explaining the components of the
table.

•

Identify any previously published material by giving the original source in the form of
a reference at the end of the table caption.

•

Footnotes to tables should be indicated by superscript lower-case letters (or asterisks for
significance values and other statistical data) and included beneath the table body.

Figures
Electronic Figure Submission
•

Supply all figures electronically.

•

Indicate what graphics program was used to create the artwork.

•

For vector graphics, the preferred format is EPS; for halftones, please use TIFF format.
MS Office files are also acceptable.

•

Vector graphics containing fonts must have the fonts embedded in the files.

•

Name your figure files with "Fig" and the figure number, e.g., Fig1.eps.

Line art
•

Definition: Black and white graphic with no shading.

•

Do not use faint lines and/or lettering and check that all lines and lettering within the
figures are legible at final size.

•

All lines should be at least 0.1 mm (0.3 pt) wide.

•

Scanned line drawings and line drawings in bitmap format should have a minimum
resolution of 1200 dpi.

•

Vector graphics containing fonts must have the fonts embedded in the files.

Halftone art
•

Definition: Photographs, drawings, or paintings with fine shading, etc.

•

If any magnification is used in the photographs, indicate this by using scale bars within
the figures themselves.

•

Halftones should have a minimum resolution of 300 dpi.

Combination art
•

Definition: a combination of halftone and line art, e.g., halftones containing line
drawing, extensive lettering, color diagrams, etc.

•

Combination artwork should have a minimum resolution of 600 dpi.

Color art
•

Color art is free of charge, both in print and online.

•

Color illustrations should be submitted as RGB (8 bits per channel).

Figure lettering
•

To add lettering, it is best to use Helvetica or Arial (sans serif fonts).

•

Keep lettering consistently sized throughout your final-sized artwork, usually about 2–
3 mm (8–12 pt).

•

Variance of type size within an illustration should be minimal, e.g., do not use 8-pt type
on an axis and 20-pt type for the axis label.

•

Avoid effects such as shading, outline letters, etc.

•

Do not include titles or captions into your illustrations.

Figure numbering
•

All figures are to be numbered using Arabic numerals.

•

Figures should always be cited in the text in consecutive numerical order.

•

Figure parts should be denoted by lowercase letters (a, b, c, etc.).

•

If an appendix appears in your article/chapter and it contains one or more figures,
continue the consecutive numbering of the main text. Do not number the appendix
figures, "A1, A2, A3, etc." Figures in online appendices (Electronic supplementary
Material) should, however, be numbered separately.

Figure captions
•

Each figure should have a concise caption describing accurately what the figure depicts.
Include the captions in the text file of the manuscript, not in the figure file.

•

Figure captions begin with the term Fig. in bold type, followed by the figure number,
also in bold type.

•

No punctuation is to be included after the number, nor is any punctuation to be placed
at the end of the caption.

•

Identify all elements found in the figure in the figure caption; and use boxes, circles,
etc., as coordinate points in graphs.

•

Identify previously published material by giving the original source in the form of a
reference citation at the end of the figure caption.

Figure placement and size
•

Figures should be submitted separately from the text, if possible.

•

When preparing your figures, size figures to fit in the column width.

•

Figures should be 39 mm, 84 mm, 129 mm, or 174 mm wide and not higher than 234
mm.The publisher reserves the right to reduce or enlarge figures.

Accessibility
In order to give people of all abilities and disabilities access to the content of your figures,
please make sure that

•

All figures have descriptive captions (blind users could then use a text-tospeech
software or a text-to-Braille hardware)

•

Patterns are used instead or in addition to colors for conveying information (color-blind
users would then be able to distinguish the visual elements)

•

Any figure lettering has a contrast ratio of at least 4.5:1.

Electronic supplementary material
Electronic supplementary material will be published in the online version only. It may consist
of
•

Information that cannot be printed: animations, video clips, sound recordings

•

Information that is more convenient in electronic form: sequences, spectral data, etc.

•

Large original data, e.g., additional tables, illustrations, etc.

Submission
•

Supply all supplementary material in standard file formats.

•

Please include in each file the following information: article title, journal name, author
names; affiliation and e-mail address of the corresponding author.

•

To accommodate user downloads, please keep in mind that larger-sized files may
require very long download times and that some users may experience other problems
during downloading.

Audio, video, and animations:
•

Resolution: 16:9 or 4:3

•

Maximum file size: 25 GB

•

Minimum video duration: 1 sec

•

Supported file formats: avi, wmv, mp4, mov, m2p, mp2, mpg, mpeg, flv, mxf, mts, m4v,
3gp

Text and presentations
•

Submit your material in PDF format; .doc or .ppt files are not suitable for long-term
viability.

•

A collection of figures may also be combined in a PDF file.

Spreadsheets
•

Spreadsheets should be converted to PDF if no interaction with the data is intended.

•

If the readers should be encouraged to make their own calculations, spreadsheets should
be submitted as .xls files (MS Excel).

Specialized formats

•

Specialized formats such as .pdb (chemical), .wrl (VRML), .nb (Mathematica
notebook), and .tex can also be supplied.

Collecting multiple files
•

It is possible to collect multiple files in a .zip or .gz file.

Numbering:
•

If any supplementary material is supplied, the text must make specific mention of the
material as a citation, similar to that of figures and tables.

•

Refer to the supplementary files as “Online Resource”, e.g., "... as shown in the
animation (Online Resource 3)", “... additional data are given in Online Resource 4”.

•

Name the files consecutively, e.g. “ESM_3.mpg”, “ESM_4.pdf”.

Captions
•

For each supplementary material, please supply a concise caption describing the content
of the file.

Processing of supplementary files
•

Electronic supplementary material will be published as received from the author without
any conversion, editing, or reformatting.

Accessibility
In order to give people of all abilities and disabilities access to the content of your
supplementary files, please make sure that
•

The manuscript contains a descriptive caption for each supplementary material

•

Video files do not contain anything that flashes more than three times per second (so
that users prone to seizures caused by such effects are not put at risk)

Permissions
If you include figures that have already been published elsewhere, you must obtain permission
from the copyright owner(s) for both the print and online format. Please be aware that some
publishers do not grant electronic rights for free and that Springer will not be able to refund any
costs that may have occurred to receive these permissions. In such cases, material from other
sources should be used.
Ethical Responsibilities of Authors
This journal is committed to upholding the integrity of the scientific record. As a member of
the Committee on Publication Ethics (COPE) the journal will follow the COPE guidelines on
how to deal with potential acts of misconduct.

Authors should refrain from misrepresenting research results which could damage the trust in
the journal, the professionalism of scientific authorship, and ultimately the entire scientific
endeavour. Maintaining integrity of the research and its presentation is helped by following the
rules of good scientific practice, which include*:
•

The manuscript should not be submitted to more than one journal for simultaneous
consideration.

•

The submitted work should be original and should not have been published elsewhere
in any form or language (partially or in full), unless the new work concerns an expansion
of previous work. (Please provide transparency on the re-use of material to avoid the
concerns about text-recycling (‘self-plagiarism’).

•

A single study should not be split up into several parts to increase the quantity of
submissions and submitted to various journals or to one journal over time (i.e. ‘salamislicing/publishing’).

•

Concurrent or secondary publication is sometimes justifiable, provided certain
conditions are met. Examples include: translations or a manuscript that is intended for
a different group of readers.

•

Results should be presented clearly, honestly, and without fabrication, falsification or
inappropriate data manipulation (including image based manipulation). Authors should
adhere to discipline-specific rules for acquiring, selecting and processing data.

•

No data, text, or theories by others are presented as if they were the author’s own
(‘plagiarism’). Proper acknowledgements to other works must be given (this includes
material that is closely copied (near verbatim), summarized and/or paraphrased),
quotation marks (to indicate words taken from another source) are used for verbatim
copying of material, and permissions secured for material that is copyrighted.

Important note: the journal may use software to screen for plagiarism.
•

Authors should make sure they have permissions for the use of software,
questionnaires/(web) surveys and scales in their studies (if appropriate).

•

Research articles and non-research articles (e.g. Opinion, Review, and Commentary
articles) must cite appropriate and relevant literature in support of the claims made.
Excessive and inappropriate self-citation or coordinated efforts among several authors
to collectively self-cite is strongly discouraged.

•

Authors should avoid untrue statements about an entity (who can be an individual
person or a company) or descriptions of their behavior or actions that could potentially
be seen as personal attacks or allegations about that person.

•

Research that may be misapplied to pose a threat to public health or national security
should be clearly identified in the manuscript (e.g. dual use of research). Examples
include creation of harmful consequences of biological agents or toxins, disruption of
immunity of vaccines, unusual hazards in the use of chemicals, weaponization of
research/technology (amongst others).

•

Authors are strongly advised to ensure the author group, the Corresponding Author, and
the order of authors are all correct at submission. Adding and/or deleting authors during
the revision stages is generally not permitted, but in some cases may be warranted.

Reasons for changes in authorship should be explained in detail. Please note that
changes to authorship cannot be made after acceptance of a manuscript.
*All of the above are guidelines and authors need to make sure to respect third parties rights
such as copyright and/or moral rights.
Upon request authors should be prepared to send relevant documentation or data in order to
verify the validity of the results presented. This could be in the form of raw data, samples,
records, etc. Sensitive information in the form of confidential or proprietary data is excluded.
If there is suspicion of misbehavior or alleged fraud the Journal and/or Publisher will carry out
an investigation following COPE guidelines. If, after investigation, there are valid concerns,
the author(s) concerned will be contacted under their given e-mail address and given an
opportunity to address the issue. Depending on the situation, this may result in the Journal’s
and/or Publisher’s implementation of the following measures, including, but not limited to:
•

If the manuscript is still under consideration, it may be rejected and returned to the
author.

•

If the article has already been published online, depending on the nature and severity of
the infraction:
- an erratum/correction may be placed with the article
- an expression of concern may be placed with the article

- or in severe cases retraction of the article may occur.
The reason will be given in the published erratum/correction, expression of concern or
retraction note. Please note that retraction means that the article is maintained on the platform,
watermarked “retracted” and the explanation for the retraction is provided in a note linked to
the watermarked article.
•

The author’s institution may be informed

•

A notice of suspected transgression of ethical standards in the peer review system may
be included as part of the author’s and article’s bibliographic record.

Fundamental errors
Authors have an obligation to correct mistakes once they discover a significant error or
inaccuracy in their published article. The author(s) is/are requested to contact the journal and
explain in what sense the error is impacting the article. A decision on how to correct the
literature will depend on the nature of the error. This may be a correction or retraction. The
retraction note should provide transparency which parts of the article are impacted by the error.
Suggesting / excluding reviewers

Authors are welcome to suggest suitable reviewers and/or request the exclusion of certain
individuals when they submit their manuscripts. When suggesting reviewers, authors should
make sure they are totally independent and not connected to the work in any way. It is strongly
recommended to suggest a mix of reviewers from different countries and different institutions.
When suggesting reviewers, the Corresponding Author must provide an institutional email
address for each suggested reviewer, or, if this is not possible to include other means of
verifying the identity such as a link to a personal homepage, a link to the publication record or
a researcher or author ID in the submission letter. Please note that the Journal may not use the
suggestions, but suggestions are appreciated and may help facilitate the peer review process.
Authorship principles
These guidelines describe authorship principles and good authorship practices to which
prospective authors should adhere to.
Authorship clarified
The Journal and Publisher assume all authors agreed with the content and that all gave explicit
consent to submit and that they obtained consent from the responsible authorities at the
institute/organization where the work has been carried out, before the work is submitted.
The Publisher does not prescribe the kinds of contributions that warrant authorship. It is
recommended that authors adhere to the guidelines for authorship that are applicable in their
specific research field. In absence of specific guidelines it is recommended to adhere to the
following guidelines*:
All authors whose names appear on the submission
1) made substantial contributions to the conception or design of the work; or the acquisition,
analysis, or interpretation of data; or the creation of new software used in the work;
2) drafted the work or revised it critically for important intellectual content;
3) approved the version to be published; and
4) agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the
accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.
* Based on/adapted from:
ICMJE, Defining the Role of Authors and Contributors,

Transparency in authors’ contributions and responsibilities to promote integrity in scientific
publication, McNutt at all, PNAS February 27, 2018
Disclosures and declarations
All authors are requested to include information regarding sources of funding, financial or nonfinancial interests, study-specific approval by the appropriate ethics committee for research
involving humans and/or animals, informed consent if the research involved human
participants, and a statement on welfare of animals if the research involved animals (as
appropriate).
The decision whether such information should be included is not only dependent on the scope
of the journal, but also the scope of the article. Work submitted for publication may have
implications for public health or general welfare and in those cases it is the responsibility of all
authors to include the appropriate disclosures and declarations.
Data transparency
All authors are requested to make sure that all data and materials as well as software application
or custom code support their published claims and comply with field standards. Please note that
journals may have individual policies on (sharing) research data in concordance with
disciplinary norms and expectations.
Role of the Corresponding Author
One author is assigned as Corresponding Author and acts on behalf of all co-authors and
ensures that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are
appropriately addressed.
The Corresponding Author is responsible for the following requirements:
•

ensuring that all listed authors have approved the manuscript before submission,
including the names and order of authors;

•

managing all communication between the Journal and all co-authors, before and after
publication;*

•

providing transparency on re-use of material and mention any unpublished material (for
example manuscripts in press) included in the manuscript in a cover letter to the Editor;

•

making sure disclosures, declarations and transparency on data statements from all
authors are included in the manuscript as appropriate (see above).

* The requirement of managing all communication between the journal and all co-authors
during submission and proofing may be delegated to a Contact or Submitting Author. In this
case please make sure the Corresponding Author is clearly indicated in the manuscript.

Author contributions
In absence of specific instructions and in research fields where it is possible to describe discrete
efforts, the Publisher recommends authors to include contribution statements in the work that
specifies the contribution of every author in order to promote transparency. These contributions
should be listed at the separate title page.
Examples of such statement(s) are shown below:
• Free text:
All authors contributed to the study conception and design. Material preparation, data collection
and analysis were performed by [full name], [full name] and [full name]. The first draft of the
manuscript was written by [full name] and all authors commented on previous versions of the
manuscript. All authors read and approved the final manuscript.
Example: CRediT taxonomy:
• Conceptualization: [full name], …; Methodology: [full name], …; Formal analysis and
investigation: [full name], …; Writing - original draft preparation: [full name, …]; Writing review and editing: [full name], …; Funding acquisition: [full name], …; Resources: [full
name], …; Supervision: [full name],….
For review articles where discrete statements are less applicable a statement should be
included who had the idea for the article, who performed the literature search and data analysis,
and who drafted and/or critically revised the work.
For articles that are based primarily on the student’s dissertation or thesis, it is recommended
that the student is usually listed as principal author:
A Graduate Student’s Guide to Determining Authorship Credit and Authorship Order, APA
Science Student Council 2006
Affiliation
The primary affiliation for each author should be the institution where the majority of their
work was done. If an author has subsequently moved, the current address may additionally be
stated. Addresses will not be updated or changed after publication of the article.
Changes to authorship
Authors are strongly advised to ensure the correct author group, the Corresponding Author, and
the order of authors at submission. Changes of authorship by adding or deleting authors, and/or

changes in Corresponding Author, and/or changes in the sequence of authors
are not accepted after acceptance of a manuscript.
•

Please note that author names will be published exactly as they appear on the
accepted submission!

Please make sure that the names of all authors are present and correctly spelled, and that
addresses and affiliations are current.
Adding and/or deleting authors at revision stage are generally not permitted, but in some cases
it may be warranted. Reasons for these changes in authorship should be explained. Approval of
the change during revision is at the discretion of the Editor-in-Chief. Please note that journals
may have individual policies on adding and/or deleting authors during revision stage.
Author identification
Authors are recommended to use their ORCID ID when submitting an article for consideration
or acquire an ORCID ID via the submission process.
Deceased or incapacitated authors
For cases in which a co-author dies or is incapacitated during the writing, submission, or peerreview process, and the co-authors feel it is appropriate to include the author, co-authors should
obtain approval from a (legal) representative which could be a direct relative.
Authorship issues or disputes
In the case of an authorship dispute during peer review or after acceptance and publication, the
Journal will not be in a position to investigate or adjudicate. Authors will be asked to resolve
the dispute themselves. If they are unable the Journal reserves the right to withdraw a
manuscript from the editorial process or in case of a published paper raise the issue with the
authors’ institution(s) and abide by its guidelines.
Confidentiality
Authors should treat all communication with the Journal as confidential which includes
correspondence with direct representatives from the Journal such as Editors-in-Chief and/or
Handling Editors and reviewers’ reports unless explicit consent has been received to share
information.
Open Choice
Open Choice allows you to publish open access in more than 1850 Springer Nature journals,
making your research more visible and accessible immediately on publication.
Article processing charges (APCs) vary by journal – view the full list

Benefits:
•

Increased researcher engagement: Open Choice enables access by anyone with an
internet connection, immediately on publication.

•

Higher visibility and impact: In Springer hybrid journals, OA articles are accessed 4
times more often on average, and cited 1.7 more times on average*.

•

Easy compliance with funder and institutional mandates: Many funders require open
access publishing, and some take compliance into account when assessing future grant
applications.

It is easy to find funding to support open access – please see our funding and support pages for
more information.
*) Within the first three years of publication. Springer Nature hybrid journal OA impact
analysis, 2018.
Open Choice
Funding and Support pages
Copyright and license term – CC BY
Open Choice articles do not require transfer of copyright as the copyright remains with the
author. In opting for open access, the author(s) agree to publish the article under the Creative
Commons Attribution License.
Find more about the license agreement
Article publishing agreement
Depending on the ownership of the journal and its policies, you will either grant the Japanese
Society of Nephrology an exclusive licence to publish the article or will be asked to transfer
copyright of the article to the Japanese Society of Nephrology.
Offprints
Offprints can be ordered by the corresponding author.
Color illustrations
Publication of color illustrations is free of charge, both in print and online.

Proof reading
The purpose of the proof is to check for typesetting or conversion errors and the completeness
and accuracy of the text, tables and figures. Substantial changes in content, e.g., new results,
corrected values, title and authorship, are not allowed without the approval of the Editor. After
online publication, further changes can only be made in the form of an Erratum, which will be
hyperlinked to the article.
Online First
The article will be published online after receipt of the corrected proofs. This is the official first
publication citable with the DOI. After release of the online issue, the paper can also be cited
by issue and page numbers.
Open access publishing
To find out more about publishing your work Open Access in Clinical and Experimental
Nephrology, including information on fees, funding and licenses, visit our Open access
publishing page.

Mestrado em Ciências Médicas - PPGCM