Dissertação Mariana.pdf
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
Mariana Novaes Santos
Polipose adenomatosa familiar em Alagoas
Maceió
2022
MARIANA NOVAES SANTOS
Polipose adenomatosa familiar em Alagoas
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de PósGraduação em Ciências Médicas da Universidade Federal de
Alagoas, como parte das exigências para a obtenção do título
de Mestre em Ciências Médicas.
Área de Concentração: Estudos clínicos e laboratoriais em
ciências médicas
Linha de pesquisa: Genética clínica e experimental
Orientadora: Profa. Dra. Isabella Lopes Monlleó
Coorientadora: Profa. Dra. Débora de Paula Michelatto
Coorientador: Prof. Dr. Manoel Álvaro de Freitas Lins Neto
Maceió
2022
Catalogação na Fonte
Universidade Federal de Alagoas
Biblioteca Central
Divisão de Tratamento Técnico
Bibliotecário: Marcelino de Carvalho Freitas Neto – CRB-4 – 1767
S237p
Santos, Mariana Novaes.
Polipose adenomatosa familiar em Alagoas / Mariana Novaes Santos. –
2022.
139 f. : il.
Orientadora: Isabella Lopes Monlleó.
Co-orientadora: Débora de Paula Michelatto.
Co-orientador: Manoel Álvaro de Freitas Lins Neto.
Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) – Universidade Federal de
Alagoas. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas. Maceió, 2022.
Inclui produto educacional.
Bibliografia: f. 73-74.
Apêndices: f. 75-94.
Anexos: f. 95-139.
1. Síndromes neoplásicas hereditárias. 2. Polipose adenomatosa do colo. 3.
Genes APC. 4. Doenças raras. 5. Indicadores de desenvolvimento. 6. Letramento
em saúde. 7. Psicanálise. I. Título.
CDU: 616.348/.349-056.7-006.6
AGRADECIMENTOS
Agradeço a todos os que contribuíram de maneira direta ou indireta para a realização
deste trabalho, em especial:
À minha orientadora e mãe científica, Profa. Isabella Monlleó, que domina a arte de
ensinar sem parecer que está ensinando. Obrigada pela oportunidade de aprender com seus
exemplos ao longo dos últimos nove anos, no ambulatório de Genética, nas salas de aula, nos
corredores e na vida. Por me ensinar o verdadeiro significado de empatia. Por acreditar em
mim, mais até do que eu mesma acredito. Pela sinceridade, em todos os momentos. Pelas altas
doses de paciência e incontáveis horas dedicadas à minha orientação e ao desenvolvimento
deste trabalho. Por apoiar todos os meus planos futuros, por mais impossíveis que pareçam.
Pelos momentos de descontração. Por garantir minha nutrição me alimentando com frutas
orgânicas ou me obrigando a parar para almoçar todos os dias. E por ser meu referencial como
cientista, médica, professora e mulher.
À minha coorientadora, Profa. Débora Michelatto, por ter se tornado, em tão pouco
tempo, uma das pessoas mais importantes para o meu crescimento pessoal e profissional.
Obrigada pela dedicação imensa a este trabalho, por ter extrapolado as obrigações como
coorientadora, pela paciência, pela amizade, por fazer Genética Molecular parecer fácil e por
ter me mostrado o gráfico mais útil para toda a minha vida.
Ao meu coorientador, Prof. Manoel Álvaro, por ter sido o responsável por plantar a
semente do estudo das famílias alagoanas com PAF e pela oportunidade de parceria entre os
Serviços de Genética Clínica e de Coloproctologia do HUPAA-UFAL, que promete render
grandes frutos.
Ao Prof. Reginaldo Petroli, por ter sido um dos responsáveis por conceber este
trabalho e por todo o auxílio durante a elaboração do meu projeto para a seleção de mestrado
e o desenvolvimento desta pesquisa.
A Ana Karolina Maia, pela amizade antiga, pela ajuda na elaboração deste trabalho
desde a sua fase inicial e por me guiar pelos melhores caminhos na trilha da Oncogenética.
À equipe parceira do Instituto de Psicologia da UFAL, composta pelas acadêmicas
Lídia Dias, Lílian Rodrigues e Martha Barbosa, sob supervisão da Profa. Susane Zanotti, por
ter possibilitado a ampliação do cuidado às pessoas com PAF através da atenção às suas
implicações subjetivas.
À Profa. Ida Cristina Gubert, pela leitura crítica e revisão de um dos produtos deste
trabalho e por ter fortalecido nossa discussão sobre os aspectos éticos, legais e sociais
subjacentes à PAF.
A todos os que compõem o Serviço de Genética Clínica e o Laboratório de Genética
Molecular Humana do HUPAA-UFAL, em particular a: Chrystenise Paes, pela
disponibilidade e dedicação incomparáveis, pelo acolhimento aos participantes deste trabalho
e por ter viabilizado as coletas de suas amostras biológicas; Diogo Nascimento e Pomy Kim,
por terem possibilitado a implantação do teste diagnóstico desenvolvido nesta pesquisa desde
a extração do DNA à padronização das reações, por terem me protegido do temido brometo
de etídio e conseguido me ensinar a manusear equipamentos frágeis sem explodir o
laboratório e por toda a paciência que tiveram durante esse processo.
À equipe de Coloproctologia do HUPAA-UFAL, em especial ao Prof. Manoel Álvaro,
à enfermeira Marianna Tavares e aos residentes João Rolim e Diogo Jatobá, pela
disponibilidade e por terem tornado possível a devolutiva social desta pesquisa através da
realização de consultas multiprofissionais e dos exames de colonoscopia.
Aos alunos de graduação que fizeram ou ainda fazem parte das ações de extensão e
dos projetos de iniciação científica vinculados a esta pesquisa, pelo empenho e por termos
compartilhado o aprendizado sobre lições de Genética e da vida.
Ao Instituto Nacional de Genética Médica Populacional, à Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior e ao Programa de Apoio à Pós-Graduação
(PROAP 2021 e 2022), pelo suporte financeiro.
Aos professores Marshall Fontes, Reginaldo Petroli e Thalita Figueiredo, que me
auxiliaram em diferentes momentos nos últimos anos, pelos ensinamentos teóricos e práticos
sobre Genética Médica e Biologia Molecular.
Ao Prof. Guilherme Gaelzer, por ter aberto as portas da Genética Médica em Alagoas
para os que vieram a seguir. A Reinaldo Luna, por ter me apresentado o mundo da Genética
Médica e me ajudado a fazer parte dele.
A Camila Maia e Virgílio Rocha, pela amizade antiga e por terem sido os melhores
companheiros de mestrado que eu poderia ter. Não sei como teria sido passar por isso sem
vocês.
A Pomy Kim, nossa eterna Sonsengnim, pelos ensinamentos sobre Genética
Molecular, cultura coreana e gatos. A ela e a Camila Maia, Chrystenise Paes, Diogo
Nascimento, Michel Nascimento, Rayane Ferreira, Reinaldo Luna, Virgílio Rocha e todos os
amigos do LGMH, obrigada por terem me ajudado a sobreviver à seleção para o programa e,
em seguida, ao próprio mestrado. Obrigada pela amizade que continua e por terem feito parte
de uma das melhores épocas, que vai ficar guardada com muito carinho para sempre.
À minha família: meus pais, Flávia e Henrique, minhas irmãs, Daniela e Fernanda, e
Daniel, meu companheiro desta vida, por estarem ao meu lado nesta jornada e em todas as
outras. Aos meus filhos felinos, Mog e Poppy, pela companhia nas reuniões online e nas
madrugadas de redação e por terem servido de inspiração para um trabalho de uma das
disciplinas do mestrado.
Por último, agradeço às pessoas com PAF e seus familiares, por darem sentido aos
nossos estudos.
RESUMO
A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome de predisposição hereditária ao
câncer causada por variantes germinativas no gene APC, com herança autossômica dominante
e penetrância quase completa de câncer colorretal, se não tratada. O cuidado global às pessoas
com PAF envolve estratégias de prevenção, diagnóstico e intervenção cirúrgica em momento
oportuno. Dessa maneira, a redução de barreiras sistêmicas no acesso dos pacientes à
informação e assistência é fundamental para o sucesso no manejo da doença. Esta pesquisa foi
a etapa inicial no conhecimento da epidemiologia molecular das síndromes de câncer
colorretal hereditário em Alagoas e envolveu o estudo de uma família com múltiplos afetados
por PAF intermediária. O objetivo primário foi conhecer os aspectos clínicos,
socioeconômicos, de letramento em saúde, psicológicos e genéticos dessa família. Para tanto,
este estudo transversal e observacional contou com uma amostra de 59 participantes. A coleta
de dados foi realizada por meio de uma ficha clínica e socioeconômica elaborada pela equipe,
seguida da aplicação do Teste de Letramento em Saúde (TLS), instrumento validado na
literatura, cuja pontuação varia de 0 a 100, e de uma entrevista sobre os aspectos psicológicos
da PAF guiada por roteiro também elaborado pela equipe. Além disso, realizou-se coleta do
heredograma e de amostras biológicas para identificação da variante em segregação na
família. Os dados socioeconômicos foram utilizados para o cálculo do Índice de
Desenvolvimento Familiar (IDF), que vai de 0 a 1. Os dados clínicos, o IDF e a pontuação
obtida no TLS foram tabulados em planilha Excel e analisados, com abordagem quantitativa
descritiva, utilizando o programa estatístico JASP. Os dados psicológicos foram analisados
com abordagem qualitativa. Genes de interesse foram avaliados através da técnica de
sequenciamento de nova geração em um caso índice. Os resultados foram confirmados através
de sequenciamento Sanger no caso índice e da técnica de reação em cadeia da polimerase
alelo-específica em quatro participantes afetados e dois controles negativos (intra e
extrafamiliais). Foi realizado estudo preditivo in silico para a variante encontrada. Trezentos e
vinte e sete familiares, sendo 46 com diagnóstico de PAF, foram identificados através da
análise do heredograma. Dos 59 participantes entrevistados, catorze tinham diagnóstico de
PAF e apresentaram, em média, diagnóstico em idade tardia e vigilância e tratamento
inadequados. Em sua maioria, viviam a cerca de 5 km da Unidade Básica de Saúde, em casas
com estrutura precária, que não tinham água ou energia elétrica até poucos anos atrás. O IDF
médio foi de 0,476 e a pontuação média do TLS foi de 23,4. A análise dos dados psicológicos
mostrou que as implicações subjetivas para os familiares se manifestam de maneira
heterogênea, tanto entre os núcleos domésticos quanto individualmente. A variante
germinativa c.1255delA(p.Thr419Profs*35), nunca antes descrita na literatura, foi
identificada em heterozigose no gene APC nos participantes afetados. A análise in silico
revelou que essa alteração genética é patogênica, pois promove truncamento precoce com
perda de todos os domínios funcionais da proteína APC. Concluiu-se que a dificuldade de
acesso aos serviços de saúde, o baixo letramento em saúde e as condições financeiras
precárias foram as principais barreiras ao cuidado integral identificadas. A análise qualitativa
ilustrou a importância da abordagem subjetiva no cuidado integral a pessoas com PAF no
Sistema Único de Saúde. Através da análise dos dados genéticos, foi possível identificar a
variante causadora da PAF nessa família, confirmar sua segregação de maneira autossômica
dominante e implantar um teste molecular específico para seu diagnóstico, que se encontra
disponível para os familiares interessados em sua realização após consulta de aconselhamento
genético pré-teste.
Palavras-chave: Síndromes Neoplásicas Hereditárias, Polipose Adenomatosa do Cólon, Gene
APC, Doenças Raras, Indicadores de Desenvolvimento, Letramento em Saúde, Psicanálise.
ABSTRACT
Familial adenomatous polyposis (FAP) is a hereditary cancer predisposition syndrome caused
by germline variants on APC gene, with autosomal dominant inheritance and nearly complete
penetrance of colorectal cancer if left untreated. The global care of patients with FAP includes
timely prevention, diagnosis and surgical intervention strategies. Thus, the reduction of
systemic barriers in the access of patients to information and healthcare is critical to disease
management. This research was the first step for the knowledge of the molecular
epidemiology of hereditary colorectal cancer syndromes in Alagoas and it focused on the
study of a family with multiple individuals affected by intermediate FAP. It aimed to describe
clinical, socioeconomic, health literacy, psychological and genetic characteristics of this
family. Therefore, this cross-sectional and observational study enrolled 59 participants. Data
was collected through an inhouse clinical and socioeconomic questionnaire, followed by the
Brazilian-validated Health Literacy Test (from Portuguese, TLS), which scores from 0 to 100,
and a guided interview about the psychological aspects of FAP. Additionally, pedigree draft
and biologic samples for family’s variant identification were obtained. Socioeconomic data
were used to calculate the Familial Development Index (from Portuguese, IDF), which scores
from 0 to 1. Clinical data and IDF and TLS scores were recorded on Excel and descriptively
analyzed using the statistical program JASP. Psychological data were qualitatively analyzed.
Genes of interest were screened by next-generation sequencing in an index case. Results were
confirmed through Sanger sequencing in the index case and allele-specific polymerase chain
reaction in four affected participants and two negative controls (intra and extrafamilial). In
silico pathogenicity prediction analysis of the identified variant was performed. Three
hundred and twenty-seven family members, including 46 affected by FAP, were mapped
trough pedigree analysis. Among the 59 interviewed participants, fourteen were affected by
FAP and had a high mean age of diagnosis, as well as inadequate surveillance and treatment.
Most of them lived 5 km away from the healthcare unit in poor houses, with no access to
piped water and electricity until a few years ago. The mean IDF was 0.476 and the mean TLS
score was 23,4. Psychological data analysis showed that subjective implications for the family
members are heterogeneous, either between domestic nuclei and individually. The APC
heterozygous germline variant c.1255delA(p.Thr419Profs*35), which had never been
previously reported, was identified in the affected participants. In silico analysis confirmed
the pathogenicity of the genetic alteration, since it leads to early truncation and loss of all
functional domains of APC protein. In conclusion, difficult access to healthcare services, low
health literacy and economic conditions were major patient-level barriers identified. The
qualitative analysis illustrated the importance of the subjective approach on the global care of
persons with FAP in the Brazilian public health system. Through the genetic data analysis, it
was possible to identify the causative variant of FAP in this family, to confirm its autosomal
dominant segregation and to develop a specific molecular diagnostic test, which is currently
available to any interested relatives after pre-test genetic counseling.
Keywords: Hereditary Neoplastic Syndromes, Adenomatous Polyposis Coli, APC Gene, Rare
Diseases, Development Indicators, Health Literacy, Psychoanalysis.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CAAE
Certificado de Apresentação de Apreciação Ética
dbSNP
Database of single nucleotide polymorphisms
HUPAA
Hospital Universitário da Universidade Federal de Alagoas
IDF
Índice de Desenvolvimento Familiar
LGMH
Laboratório de Genética Molecular Humana
NCBI
National Center for Biotechnology Information
PAF
Polipose adenomatosa familiar
PCR-AE
Reação em cadeia da polimerase alelo-específica
TLS
Teste de Letramento em Saúde
UFAL
Universidade Federal de Alagoas
VPG
Variante patogênica germinativa
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................
14
2. OBJETIVOS .............................................................................................................
19
2.1. Objetivo Geral ........................................................................................................ 19
2.2. Objetivos Específicos ............................................................................................. 19
3. METODOLOGIA .....................................................................................................
20
3.1. Aspectos éticos ......................................................................................................
20
3.2. Delineamento .........................................................................................................
20
3.3. População e amostra ............................................................................................... 20
3.4. Procedimentos e métodos ....................................................................................... 20
3.5. Tabulação e análise de dados .................................................................................
21
4. PRODUTOS .............................................................................................................. 23
4.1. Produto 1 - original article: Novel germline APC variant promoting loss of all
functional protein domains associated with intermediate intestinal polyposis ............
24
4.2. Produto 2 - abstract: Patient-level barriers to the global care for familial
adenomatous polyposis: lessons from a large Brazilian family ...................................
43
4.3. Produto 3 - resumo: Ações de educação em saúde em câncer hereditário: uma
experiência no agreste alagoano .................................................................................... 45
4.4. Produto 4 - artigo: Implicações subjetivas da polipose adenomatosa familiar: um
estudo clínico-qualitativo ..............................................................................................
48
4.5. Produto 5 - artigo: Precision medicine and vulnerability: a reflexive report ........
68
5. CONCLUSÕES ........................................................................................................
71
6. LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS .........................................................................
72
REFERÊNCIAS ............................................................................................................ 73
APÊNDICES ................................................................................................................. 75
Apêndice A: Termos de Consentimento e Assentimento Livre e Esclarecido .............
75
Apêndice B: Ficha para coleta de dados clínicos .......................................................... 86
Apêndice C: Questionário socioeconômico ..................................................................
88
Apêndice D: Roteiros para entrevistas: aspectos psicológicos .....................................
91
ANEXOS ......................................................................................................................
95
Anexo A: Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa .....................................................
95
Anexo B: Teste de Letramento em Saúde ..................................................................... 102
Anexo C: Normas para publicação – Carcinogenesis ..................................................
120
Anexo D: Normas para publicação – JNCCN ............................................................... 129
Anexo E: Normas para publicação – XXXIII Congresso Brasileiro de Genética
Médica ........................................................................................................................... 132
Anexo F: Normas para publicação – Cadernos de Saúde Pública ...............................
135
14
1. INTRODUÇÃO
Em famílias com síndromes de câncer hereditário, um dos pilares do manejo é o
aconselhamento genético como forma de prevenção primária para pessoas sob risco, ainda
assintomáticas. Em nível populacional, é possível implementar medidas de rastreamento, para
diagnóstico precoce e delineamento de estratégias de redução de risco e/ou intervenções
terapêuticas direcionadas (ASHTON-PROLLA; WEITZEL, 2020; BRASIL, 2009; VIEIRA et
al. 2013).
O câncer colorretal é o terceiro entre os mais prevalentes no mundo (SUNG et al.,
2021). No Brasil, chega a ser o segundo em algumas regiões e, em Alagoas, estima-se que
será o terceiro em mulheres e o quinto em homens no triênio 2020-2022 (INCA, 2019).
Em 5 a 7% dos casos é possível reconhecer uma variante patogênica germinativa
(VPG) no material genético, configurando uma síndrome de câncer colorretal hereditário.
Estas síndromes são agrupadas em não polipoides e polipoides (DEKKER et al., 2019; VAN
COTT, 2020).
Entre as síndromes polipoides estão a polipose adenomatosa familiar (PAF),
relacionada a alterações no gene APC, a polipose associada ao gene MUTYH e poliposes
adenomatosas raras, associadas a outros genes (GREM1, POLE, POLD1, AXIN2, NTHL1,
MSH3 etc.). O exame molecular é recomendado para diagnóstico diferencial entre elas,
especialmente quando a história familial não esclarece o mecanismo de herança (WEISS et
al., 2021; PATEL; HYER, 2019).
A PAF (OMIM 175100), com prevalência de 2 a 3 casos para cada 100.000 indivíduos
no mundo (KERR et al., 2013) e 1 caso para cada 30.000 indivíduos no Brasil (OLIVEIRA et
al., 2019), é a síndrome polipoide mais prevalente. Caracteriza-se pela presença de dezenas a
milhares de pólipos adenomatosos no cólon e no reto, que aparecem numa idade precoce e
têm penetrância de transformação maligna em praticamente 100% dos casos, se não realizada
cirurgia redutora de risco. Apesar de ser responsável por menos de 1% do total de casos de
câncer colorretal, a PAF é considerada um protótipo para o estudo de pessoas com risco
elevado para câncer, já que afeta um dos tecidos mais rapidamente regenerados do corpo
humano, o epitélio intestinal, e que pode ser facilmente monitorado para o surgimento de
adenomas através da colonoscopia (DINARVAND et al., 2019; TALSETH-PALMER, 2017).
Por ter mecanismo de herança monogênico autossômico dominante, o risco de que a
prole de um indivíduo com PAF herde a VPG é de 50%. Em 20% dos casos, pessoas afetadas
15
por PAF possuem genitores geneticamente normais, o que pode ser explicado pela ocorrência
de mutação de novo ou por mosaicismo restrito à linhagem germinativa de um dos genitores
(BISGAARD et al., 1994; HEALD et al., 2020; PATEL; HYER, 2019).
O APC é um gene supressor tumoral localizado no braço longo do cromossomo 5
(5q21-q22). Esse gene tem 15 éxons codificantes e seu transcrito mais abundante codifica
uma proteína de 2843 aminoácidos, denominada proteína APC (BODMER et al., 1988;
GRODEN et al., 1991; LEPPERT et al., 1987). Esta proteína tem vários motifs e domínios
que interagem com diferentes vias metabólicas. O domínio de oligomerização, situado entre
os aminoácidos 6 e 57, medeia a homo-oligomerização da proteína. Já os domínios seguintes,
que iniciam no aminoácido 453 com o domínio armadillo, atuam na migração, adesão
proliferação e diferenciação celular e na segregação cromossômica (AOKI; TAKETO, 2007;
ZHANG et al., 2011).
Até o momento, foram descritas 2115 alterações no gene APC, conforme o Human
Gene Mutation Database (STENSON et al., 2020). Estas compreendem alterações missense,
nonsense, em sítio de splicing, em regiões reguladoras, indels, grandes deleções, grandes
inserções/duplicações e rearranjos complexos.
É descrita correlação entre a localização da alteração no gene APC e a gravidade do
quadro gastrointestinal. Alterações localizadas nas extremidades 5’ e 3’, respectivamente
antes e depois dos aminoácidos 157 e 1595, e no sítio de splicing alternativo do éxon 9, estão
associadas a PAF atenuada, enquanto alterações no meio do gene estão associadas a PAF
clássica. Esta última pode apresentar-se como polipose profusa, se a alteração proteica ocorrer
entre os aminoácidos 1250 e 1464, os quais situam-se na chamada mutation cluster region
(MCR) do gene APC, ou polipose intermediária, se a alteração afetar as partes restantes da
proteína (NIEUWENHUIS; VASEN, 2007).
Embora o conhecimento tenha avançado, ainda não há evidências suficientes para
apoiar a tomada de decisões terapêuticas baseadas no genótipo, sobretudo, pela existência de
grande variabilidade fenotípica intra e interfamilial em pessoas com VPG idênticas do APC
(FRIEDL; ARETZ, 2005; WEISS et al., 2021). Possíveis causas desse fenômeno são a
interferência de outros fatores genéticos e ambientais (FRIEDL et al., 2001; FRIEDL;
ARETZ, 2005).
Deste modo, até o presente, o tratamento da PAF consiste na realização de cirurgia
redutora de risco, indicada após o aparecimento dos pólipos, dependendo de suas
16
características e da idade do paciente. As opções são: colectomia abdominal total com
anastomose ileorretal, proctocolectomia total com ileostomia terminal permanente e
proctocolectomia total com bolsa ileal e anastomose ileoanal (WEISS et al., 2021; PATEL;
HYER, 2019).
A escolha da técnica baseia-se, sobretudo, no fenótipo do paciente e de seus
familiares, principalmente com relação à presença de acometimento retal. A decisão de
realizar cirurgia redutora de risco em menores de 18 anos também deve ser individualizada e,
se adiada, recomenda-se colonoscopia anual (WEISS et al., 2021; PATEL; HYER, 2019).
Indivíduos com PAF apresentam risco aumentado para o surgimento de pólipos em
outras porções do trato gastrointestinal e também para manifestações extraintestinais, como
hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina, tumor desmoide, alterações dentárias e
outros tipos de câncer. Por esse motivo, atualmente, há tendência de considerar os fenótipos
associados ao gene APC como parte de um espectro, em vez de separá-los em categorias
(DINARVAND et al., 2019).
O quadro 1 apresenta as recomendações para vigilância de pessoas com PAF,
considerando os tipos mais comuns de câncer e outras manifestações extraintestinais com
potencial de transformação maligna (WEISS et al., 2021; PATEL; HYER, 2019). Se, em
algum momento, for detectado algum desses cânceres, recomenda-se seguir protocolos
específicos de tratamento de acordo com o sítio anatômico (WEISS et al., 2021).
Quadro 1: Recomendações de vigilância em indivíduos com PAF de acordo com o sítio
anatômico (adaptado de WEISS et al., 2021 e PATEL; HYER, 2019).
Achado clínico
Recomendação
Câncer colorretal (após a cirurgia redutora de Depende do tipo de cirurgia realizada; na
risco)
maioria dos casos, avaliação endoscópica a
cada 6 ou 12 meses.
Câncer duodenal, periampular e gástrico
Iniciar endoscopia digestiva alta (incluindo
visualização completa da ampola de Vater)
entre 20 e 25 anos; intervalo depende do estágio
dos achados.
Câncer de tireoide
Iniciar
ultrassonografias
no
final
da
adolescência; considerar repetir a cada 2 ou 5
anos.
Câncer no sistema nervoso central
Exame físico anual.
17
Tumor desmoide intra-abdominal
Se clínica sugestiva, realizar investigação
imediata com exame de imagem.
Pólipos e câncer do intestino delgado
Considerar exame de imagem, principalmente
se polipose duodenal em estágio avançado.
Hepatoblastoma
Considerar exame físico, ultrassonografia e
dosagem de alfafetoproteína a cada 3 ou 6
meses até os 5 anos de idade.
Câncer pancreático
Rastreamento individualizado.
Em ambiente clínico, recomenda-se a testagem em cascata para rastrear parentes
assintomáticos de indivíduos com diagnóstico de PAF e VPG conhecida. Esta consiste na
oferta de aconselhamento genético e do exame molecular aos familiares maiores de 18 anos
que, pelo heredograma, têm risco de 50% de ter herdado a mesma variante. Em seguida,
dependendo dos resultados, estende-se a testagem à prole destes (ASHTON-PROLLA;
WEITZEL, 2020; HAMPEL, 2016; WEISS et al., 2021; PATEL; HYER, 2019).
Se detectada alguma variante patogênica nos familiares assintomáticos, indica-se
colonoscopia ou sigmoidoscopia flexível a cada 12 meses, com início entre 10 e 15 anos de
idade. Quando não são detectadas variantes patogênicas, os indivíduos devem ser
considerados como casos verdadeiro-negativos. Para esses casos, recomenda-se realizar
aconselhamento genético e rastreamento de neoplasias conforme protocolos de triagem
populacional (WEISS et al., 2021; TEJADA-BERGÉS et al., 2016).
Pessoas com PAF são mais propensas a apresentar sintomas psiquiátricos, sobretudo
relacionados a desordens afetivas e de ansiedade (WOOD et al., 2019). Assim, pode-se inferir
a ocorrência de grande impacto psicológico quando se tem diagnóstico de PAF ou quando se
está inserido numa família com múltiplos membros afetados por essa doença.
A compreensão dos pacientes e seus parentes acerca do diagnóstico melhora os
resultados do tratamento e a prevenção tanto no plano individual, quanto no coletivo. Isso se
torna especialmente importante quando se trata do manejo de doenças crônicas, como o
câncer (COSKUNA; BAGCIVANB, 2020; JOSEPH et al., 2019; MARAGNO et al., 2019).
Ações de educação em saúde podem ser facilitadas pelo desenvolvimento e utilização
de ferramentas pedagógicas que auxiliam na compreensão de informações complexas. Tratase, portanto, de promover empoderamento por meio do que se denomina letramento em saúde,
18
uma abordagem muito importante em se tratando de câncer hereditário (COSKUNA;
BAGCIVANB, 2020; JOSEPH et al., 2019; MARAGNO et al., 2019).
Com base na observação de casos no ambulatório de coloproctologia do Hospital
Universitário da Universidade Federal de Alagoas (HUPAA-UFAL), foram identificadas
famílias alagoanas com múltiplos indivíduos afetados por PAF. Em contrapartida, não foram
encontrados estudos sobre PAF na população alagoana em busca realizada nas plataformas
Medline e SciELO utilizando combinações dos seguintes descritores (DeCS/MeSH): familial
adenomatous polyposis, colorectal cancer e Alagoas.
Desse modo, teve início este estudo, que abordou a maior das famílias alagoanas
identificadas, dando início à linha de pesquisa de câncer hereditário na UFAL.
Recentemente, outras famílias foram inseridas em novo projeto contemplado na
modalidade de Auxílio à Pesquisa do Edital 002/2022 da Fundação de Amparo à Pesquisa do
Estado de Alagoas.
19
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral
Conhecer os aspectos clínicos, socioeconômicos, de letramento em saúde, psicológicos
e genéticos de uma família com PAF oriunda do agreste alagoano.
2.2. Objetivos específicos
a) Descrever as características clínicas, socioeconômicas, de letramento em saúde e
psicológicas nos núcleos domésticos.
b) Identificar e caracterizar a variante germinativa causadora de PAF na família e buscar
correlações genótipo-fenótipo.
20
3. METODOLOGIA
3.1. Aspectos éticos
Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFAL, sob o CAAE
45607621.3.0000.5013 (Anexo A).
3.2. Delineamento
Estudo transversal, observacional, descritivo-analítico, com amostra de conveniência e
abordagem quanti-qualitativa.
3.3. População e amostra
A população estudada foi composta por indivíduos pertencentes a uma família de sete
gerações, com vários membros afetados por PAF, oriunda de um município do agreste
alagoano. Diferentes recortes amostrais foram realizados para atender aos objetivos
específicos “a” e “b”.
Foram realizadas duas saídas de campo, durante as quais foi obtido consentimento
livre e esclarecido (Apêndice A) de 59 participantes, compreendendo familiares com e sem
diagnóstico de PAF e seus cônjuges.
3.4. Procedimentos e métodos
3.4.1. Entrevistas individuais semiestruturadas com gravação de áudio para a obtenção de:
a) Dados clínicos dos 59 participantes, por meio de ficha clínica individual elaborada
pela equipe (Apêndice B). Para participantes acompanhados no HUPAA-UFAL, foi
realizada adicionalmente a revisão de prontuários para obter informações
complementares sobre colonoscopias, exame anatomopatológico e cirurgias prévias.
b) Dados socioeconômicos de 39 núcleos domésticos referentes ao total de participantes,
através de questionário elaborado pela equipe (Apêndice C), adaptado de De Carvalho
et al. (2010) e Najar et. al. (2008). Cada núcleo doméstico foi definido como sendo
composto por participantes que vivem em um mesmo domicílio.
c) Dados de letramento em saúde de 55 participantes, através da aplicação do Teste de
Letramento em Saúde [TLS (Anexo B)], desenvolvido por Maragno et al. (2019) e
validado para a população brasileira.
21
d) Dados psicológicos de 35 participantes, utilizando roteiro elaborado pela equipe em
conjunto com colaboradores do Instituto de Psicologia da UFAL (Apêndice D).
3.4.2. Coleta de sangue periférico e saliva, destinados à análise de genes associados a
síndromes polipoides, de seis participantes selecionados, segundo os critérios abaixo:
a) Controle positivo: quatro familiares consanguíneos, maiores de 18 anos de idade, em
acompanhamento regular no HUPAA-UFAL por apresentar diagnóstico clínico de
PAF com base nos sintomas do trato gastrointestinal + colonoscopia com evidência de
10 ou mais pólipos adenomatosos cumulativos + confirmação anatomopatológica.
b) Controle negativo intrafamilial: um familiar consanguíneo, assintomático, com idade
igual ou maior que 50 anos + colonoscopia com evidência de menos de 10 pólipos
adenomatosos cumulativos.
c) Controle negativo extrafamilial: um familiar que não apresente laços de
consanguinidade com nenhum dos integrantes da família estudada (por exemplo, um
cônjuge), assintomático, + história negativa para PAF e/ou câncer colorretal em sua
família + idade igual ou maior que 50 anos + colonoscopia com evidência de menos de
10 pólipos adenomatosos cumulativos.
Para a realização dos testes genéticos, foi utilizado DNA genômico extraído da saliva
(utilizando kits comerciais) e do sangue periférico (utilizando o método fenólico). O material
genético de um participante índice com diagnóstico de PAF foi destinado a laboratório
terceirizado para realização de sequenciamento de nova geração em um painel contendo 20
genes relacionados a síndromes de câncer colorretal hereditário (APC, AXIN2, BMPR1A,
CDH1, CHEK2, EPCAM, GREM1, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PMS2,
POLD1, POLE, PTEN, SMAD4, STK11, TP53).
Após identificação da variante patogênica germinativa, foi realizada confirmação no
participante índice por sequenciamento Sanger e reação em cadeia da polimerase aleloespecífica (PCR-AE) no Laboratório de Genética Molecular Humana (LGMH) do HUPAAUFAL. Em seguida, foi realizada validação interna da técnica de PCR-AE nos outros 5
participantes.
3.5.
Tabulação e análise de dados
Os dados socioeconômicos foram usados como base para o cálculo do Índice de
Desenvolvimento Familiar (IDF). Em seguida, os dados clínicos e os resultados do IDF e do
22
TLS foram tabulados em planilha Excel e submetidos a análise estatística com abordagem
quantitativa descritiva, utilizando o programa estatístico JASP.
Os dados psicológicos foram analisados com abordagem qualitativa pelos
colaboradores do Instituto de Psicologia da UFAL. As entrevistas foram submetidas a escuta
integral e transcrição, utilizando a atenção flutuante, técnica proposta por Freud com a
seguinte orientação: “mantenha todas as influências conscientes longe de sua capacidade de
memorização e se entregue completamente à sua ‘memória inconsciente’, ou, dito de maneira
puramente técnica: ouça o que lhe dizem e não se preocupe se vai se lembrar de algo ou não”
(FREUD, 1912/2021). As transcrições foram sistematizadas nos seguintes eixos temáticos:
“Os traços de identificação a essa família”, “Como o diagnóstico afeta os traços de
identificação a essa família?”, “Respostas singulares”, “Familiar infamiliar”, “Do segredo ao
silêncio?”.
23
4. PRODUTOS
• Novel germline APC variant promoting loss of all functional protein domains
associated with intermediate intestinal polyposis. Original article submetido segundo
as normas da revista Carcinogenesis [ISSN: 1460-2180 (online); FI: 4,471; Qualis
CAPES: A1 – Anexo C].
• Patient-level barriers to the global care for familial adenomatous polyposis: lessons
from a large Brazilian family. Abstract submetido segundo as normas da revista
Journal of the National Comprehensive Cancer Network (JNCCN) - 2023 NCCN
Annual Conference General Poster Session [ISSN: 1540-1405; FI: 12,693; Qualis
CAPES: A2 – Anexo D].
• Ações de educação em saúde em câncer hereditário: uma experiência no agreste
alagoano. Resumo publicado nos Anais do XXXIII Congresso Brasileiro de Genética
Médica [Anexo E].
• Implicações subjetivas da polipose adenomatosa familiar: um estudo clínicoqualitativo. Artigo em fase final de redação, a ser submetido à revista Cadernos de
Saúde Pública [ISSN: 1678-4464; FI: 1,632; Qualis CAPES: B2 – Anexo F].
• Precision medicine and vulnerability: a reflexive report. Artigo em elaboração, a ser
submetido em revista ainda não definida.
24
4.1. Produto 1 - original article
Novel germline APC variant promoting loss of all functional protein domains associated
with intermediate intestinal polyposis.
Running head: APC early truncation and intermediate polyposis.
Mariana Novaes-Santos1, Débora de Paula Michelatto2, Reginaldo José Petroli1, Ana Karolina
Maia de Andrade3, Manoel Álvaro de Freitas Lins Neto2, Isabella Lopes Monlleó4,*.
1
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, Universidade
Federal de Alagoas, Maceió, Alagoas, 57072-970, Brasil.
2
Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, Alagoas, 57072-970,
Brasil.
3
Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Minas Gerais,
38025-440, Brasil.
4
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Alagoas, Maceió,
Alagoas, 57072-970, Brasil.
* To whom correspondence should be addressed. Tel: +55 82 3202 3896; Fax: +55 82 3202
3896; Email: isabella.monlleo@famed.ufal.br
25
Graphical abstract
26
Abstract
Background: Familial adenomatous polyposis (FAP) is a hereditary colorectal cancer
syndrome caused by germline heterozygous variants of the APC tumor suppressor gene.
Patients with FAP present a particular genotype-phenotype correlation. The reason for this
association has not yet been completely elucidated and research on the role of APC truncated
proteins may contribute to this explanation. Here, we describe a novel variant of the APC
gene leading to early APC truncation. Methods: we investigated a family of 327 individuals
across a seven-generation pedigree, including 32 living relatives known to be affected by
FAP, with clinical data and biological samples. The APC variant was identified through nextgeneration sequencing and confirmed by Sanger sequencing and allele-specific polymerase
chain reaction. Clustal Omega, SWISSMODEL and SIFT Indel were used for predictive and
conservation analysis. Results: pedigree analysis corroborated the autosomal dominant
inheritance. All the affected participants had intermediate intestinal polyposis. The novel
heterozygous germline frameshifting variant of the APC gene c.1255delA(p.Thr419Profs*35)
was identified in the family and classified as pathogenic according to the American College of
Medical Genetics and Association for Molecular Pathology’s guidelines. Conclusion: The
novel variant is predicted to be associated with classical FAP with intermediate intestinal
polyposis and it is compatible with the polyp counting and the mean age of diagnosis of
colorectal cancer in the affected participants. These results illustrate the phenotype associated
with a truncated APC protein lacking all the functional domains and strengthen the existence
of determinant physiopathological mechanisms to tumorigenesis other than those explained
solely by APC loss-of-function.
KEYWORDS: Hereditary Neoplastic Syndromes, Adenomatous Polyposis Coli, APC Gene,
Germline Mutation, Computer Simulation.
Summary
A novel germline heterozygous pathogenic APC variant promoting loss of all
functional protein domains causes classic intermediate familial adenomatous polyposis and
expand the knowledge on tumorigenesis.
27
Introduction
Familial adenomatous polyposis (FAP [MIM: 175100]) is a hereditary colorectal
cancer syndrome characterized by the presence of dozens to thousands colorectal
adenomatous polyps, which have nearly complete penetrance for malignant transformation if
left untreated. In some individuals, extracolonic manifestations, such as polyps in other parts
of the gastrointestinal tract, desmoid tumors, dento-osseous anomalies, congenital
hypertrophy of the retinal pigment epithelium and cancer in other systems may occur [1,2].
FAP is caused by germline heterozygous variants of the adenomatous polyposis coli
(APC [MIM: 611731]), a tumor suppressor gene located in the long arm of chromosome 5
(5q21-q22) and frequently termed as the true gatekeeper of colonic epithelial proliferation [3–
6]. The APC gene has 15 coding exons and its most abundant transcript encodes for a 2843
amino acid protein, the most widely studied product of this gene, named as APC protein [6–
8]. This protein has many domains and motifs that interact with different metabolic pathways.
The oligomerization domain, located between amino acids 6 to 57, mediate APC homooligomerization, while the following domains, starting with the armadillo domain at amino
acid 453, participate in cell migration, adhesion, proliferation and differentiation, and in
chromosomal segregation [9–12].
The vast majority of the germline pathogenic APC variants occur in the first half of the
gene and are nonsense or frameshift alterations resulting in a truncated protein with impaired
function [13,14]. The intestinal phenotype is associated with the location of the alteration
within the gene. Alterations in 5’ and 3’ extremities, i.e. respectively before and after amino
acids 157 and 1595, and in the alternative splicing site of exon 9 are associated with
attenuated FAP, while alterations in the middle of the gene are associated with classic FAP.
The latter may present with profuse polyposis, if the protein alteration occurs between amino
acids 1250 and 1464, which are situated inside the mutation cluster region (MCR) of the APC
gene. However, there will be intermediate phenotype if the alteration affects the remaining
parts of the gene [14,15].
The reason for this genotype-phenotype correlation has not been completely elucidated
yet [16,17]. Why APC variants causing the loss of all functional protein domains are not as
harmful as those placed in the mutation cluster region? What are the molecular mechanisms
underlying the role of APC truncated proteins on cancer initiation and progression?
28
In order to shed light on this question, special attention has been paid to the dominantnegative effects of the APC truncated proteins in tumorigenesis. Evidence suggests that they
can present gain-of-function properties, instead of only the expected and well-known loss-offunction properties of the tumor suppressor genes. Moreover, the participation of each APC
domain in metabolic pathways involved in tumorigenesis and possible novel binding partners
are still largely studied [16,17].
Here, we describe a novel heterozygous germline APC pathogenic frameshifting
variant removing all functional protein domains from amino acid 454 in a large Brazilian
family presenting classic intermediate FAP phenotype.
Materials and methods
Participant recruitment
We investigated a family of 327 individuals across a seven-generation pedigree,
residing in a remote rural area in the Northeast of Brazil, including 32 living relatives known
to be affected by FAP. Clinical data was obtained from 15 family members (14 affected and
one non-affected) and biological samples for molecular testing were collected from five of
them (four affected and the non-affected one). The study was approved by the ethics
committee of the local Institutional Board of Federal University of Alagoas (Protocol
#45607621.3.0000.5013). Written informed consent was obtained from all participants and/or
their legal guardians prior to the beginning of the study.
Clinical diagnosis of FAP
The 14 affected participants and the non-affected control were assessed for the
presence of colorectal polyps through colonoscopy. The colonoscopies were performed by a
single coloproctology surgeon in the University Hospital of Federal University of Alagoas,
and previous colonoscopic studies have also been analyzed to screen for removed polyps that
might affect the polyp counting. In participants who have undergone colectomy with
ileorectal anastomosis or total proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis, the rectum
or the ileal pouch and rectal cuff were investigated, respectively. According to the National
Comprehensive
Cancer
Networking
Clinical
Practice
Guidelines
in
Oncology
(Genetic/familial High-Risk Assessment: Colorectal) [18] the counting cutoff for clinical
diagnosis of FAP was the presence of 10 or more colorectal polyps. Additionally, the age at
FAP and colorectal cancer diagnoses and the surgical status were assessed.
29
Molecular tests and sequence data analysis
Genomic DNA was obtained using a standard volume of 2.0 ml Oragene DNA/saliva
mixed sample from the index participant and a 20 genes Hereditary Colorectal Cancer Panel
was performed through the next-generation sequencing approach. The identified variant was
confirmed by Sanger sequencing using the BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing kit
(Applied Biosystems, USA) according to the manufacturer’s instructions. Fragments were
separated on a Genetic Analyzer from Applied Biosystems (ABI 3500 Genetic Analyzer/Life
Technologies, USA). Electropherograms were analyzed against the reference sequence
NM_000038.6. The four affected participants and the non-affected control were tested using
allele-specific polymerase chain reaction (PCR) for internal technical validation and
segregation analysis.
Predictive and conservation analyses
As the identified variant is not reported in germline variant databases, in silico analysis
was performed to characterize and determine its pathogenicity using the SIFT Indel method
[19], a damage prediction method of human frameshifting indels, to estimate whether the
protein consequence was damaging or not and the probability of nonsense-mediated decay
occurrence. The homology modeling tool SWISSMODEL [20] was used to predict the
tertiary structure of the truncating protein and to compare it with the wild-type structure. The
chosen model for each structure was the one which better fitted regarding the confidence
score and the resemblance with the template. The program used the 3NMZ.1.A Protein Data
Bank template for both models [21]. Conservation analysis between wild-type APC proteins
of selected mammalian species, focusing on the sequence from amino acid 419 to 454, which
corresponds to the out of frame region in the novel variant, was performed with Clustal
Omega [22].
Results
Pedigree analysis
Three hundred and twenty-seven individuals were identified through pedigree analysis
(Figure 1), including a total of 46 relatives reportedly affected by FAP, with 32 currently
alive. The mean ratio of affected to non-affected relatives in segregating sibships was
0.38/0.62 and the male to female ratio was 0.59/0.41.
30
Clinical findings
We recruited 15 members (14 affected and one non-affected) from the mentioned
family. The colonoscopic study of the affected participants who had not undergone colectomy
or proctocolectomy by the time of this study indicated the intermediate intestinal phenotype of
classic FAP, with estimated polyp counting between 100 and 1000 (Figure 2), and none had
current
symptoms
or
clinical
history
of extraintestinal
manifestations
of
FAP.
Anatomopathological study of selected polyps was performed and demonstrated the presence
of tubular adenomas. Individuals 23P, 28Y1 e 39P were diagnosed with adenocarcinoma of
the rectum at 68, 48 and 35 years of age, respectively; also, two of them had this diagnosis
established concomitantly to FAP diagnosis. By the time of this study, eight of the affected
relatives have undergone risk-reducing surgery. The maximum and minimum ages of
diagnosis of FAP were 74 and 15 years of age, respectively, with a mean of 39,2 years; while
the maximum and minimum ages of diagnosis of colorectal cancer (CRC) were 68 and 35
years of age, respectively, with a mean of 50 years (Table 1). The non-affected family
member was asymptomatic, older than 50 years and had no pathological findings in the
colonoscopy.
Molecular characterization
The novel heterozygous APC germline variant c.1255delA(p.Thr419Profs*35),
registered on ClinVar by a private laboratory (variation ID 1455746), was identified by nextgeneration sequencing. The result was confirmed in our lab through Sanger sequencing in the
index patient (Figure 3). Additionally, the other three affected participants that underwent
molecular testing exhibited the same germline variant and the non-affected relative was
negative for the studied alteration.
Clustal conservation analysis showed that the sequence between amino acids 419 e
454, which corresponds to the out of frame region in the novel variant, is highly conserved
among the selected species of mammals (Figure 4).
According to the SIFT Indel method, the variant was predicted to be damaging, with a
confidence score of 0.858, and to cause nonsense-mediated decay (NMD). The following
output nucleotide and amino acid change sequences were predicted by this method,
respectively: GTGAA-a-CCTGT and RAYCEtcwewqeahepgmdq...(+2410 amino acids)...*>RAYCEpvgsgrklmnqawtr...(+19 amino acids)...* (Figure 4).
31
Two models were selected from SWISSMODEL output: an APC variant protein
model, ranging from codon 326 (Asp) to codon 422 (Ser), which had 0.71 ± 0.09
QMEANDisCo global score [23] and 96.61% of sequence identity with the template; and an
APC wild-type protein model, ranging from codon 326 (Asp) to codon 453 (Leu), which had
0.56 ± 0.07 QMEANDisCo global score and 100% of sequence identity with the template.
The structure comparison between the two models was obtained from the same program,
through the superposition of the structures of each model, and showed perfect match up to the
amino acid 419; after that, the out of frame sequence of APC variant protein was evidenced
(Figure 4).
Discussion
Pedigree analysis and intestinal phenotype characterization
We have studied a novel APC variant segregating in a large Brazilian family with 32
living relatives affected by FAP. The pedigree analysis indicates that this variant is
segregating in the family at least from the second generation, since three individuals from the
third generation have affected descendants. The male-to-male transmission of the variant and
the almost equal proportion of males and females corroborate the autosomal inheritance. The
existence of young family members who are asymptomatic or have died due to other reasons
may have biased our estimate of affected to non-affected ratio. Although this ratio was not as
the expected 0.5/0.5, the analysis of generations four to seven shows that each affected
individual has an affected parent, strengthening the dominant character of the disease.
The intermediate intestinal polyposis and mean age of onset of colorectal cancer
presented by the affected family members are consistent with the genotype-phenotype
correlation described in the literature, since the deletion is located between amino acids 157
and 1250. However, the mean age of diagnosis of FAP was higher than the average reported
to classic FAP with intermediate phenotype (second and third decades of life), which could be
explained by the presence of socioeconomic barriers in the access of this rural population to
healthcare [15].
Variant description and predictive analysis
FAP is considered a prototype model for CRC studies since it mostly affects a fast
regenerating human tissue, the intestinal epithelium, that can be easily monitored by adenoma
development via endoscopy [24,25]. Nevertheless, it has not been completely elucidated yet
32
how specifically APC gene, alone or in combination with other genes, drive malignant
progression to colorectal cancer in vivo [26].
APC is a multifunctional protein that contributes to tumorigenesis through many
different processes. The most important and widely studied one is the downregulation of the
canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway. Full-length wild-type APC protein suppresses
this pathway through the degradation of beta-catenin together with other proteins from a
destruction complex. In the presence of loss-of-function mutations resulting in inactive APC,
beta-catenin activates TCF-dependent transcription of Wnt-target genes, which control cell
proliferation and differentiation in the intestinal and other epithelia [10,11,27,28].
Three motifs in the central region of APC are involved in this pathway: three 15 aa
repeats, located between amino acids 1020 to 1169, that can bind beta-catenin; seven 20 aa
repeats, located between amino acids 1262 to 2033, that regulate the destruction of betacatenin [28]; and three SAMP (serine-alanine-methionine-proline) repeats, which ensure its
optimal regulation [29].
There is a tendency of the somatic APC variants (in both sporadic and FAP-related
colorectal tumors) to accumulate within a specific region between the first 20 aa repeats and
the first SAMP repeats, known as MCR, whereas germline variants have a higher frequency
in the codons 1061 and 1309, also located in the MCR [9–11,27,28].
In
the
novel
heterozygous
pathogenic
germline
APC
variant
c.1255delA(p.Thr419Profs*35), reported in this study, the frameshift from amino acid 419
and the introduction of a premature termination codon (PTC) after 35 amino acids are the
result of the nucleotide deletion of an adenine in the coding position 1255 in exon 10 of APC
gene.
This PTC induces an early truncation of the protein in a highly conserved region
among mammalian species, in the very beginning of armadillo domain, which causes the loss
of 2390 downstream amino acids, encompassing all of its functional domains, including the
15 aa, 20 aa and SAMP repeats (Figure 3). This variant was detected in all the four tested
affected participants, while the non-affected relative was negative for this alteration.
In accordance with the mentioned, the model built on SWISSMODEL indicates a lack
of a considerable portion of the APC protein, when compared to the PDB templated, which
accounts for approximately 84% of its structure. SIFT Indel was the only damaging prediction
method concentrated upon frameshifting indels found in the literature. As expected, the output
33
predicted nucleotide and amino acid changes were consistent with the expected consequences
of the deletion and were inferred to be functionally damaging.
Therefore, based on the presented FAP phenotype and the major effect of the
nucleotide deletion on the gene transcript and the protein structure, a drastic impact on the
protein function could be predicted. Since loss-of-function is the main mechanism of disease
related to APC gene, the novel variant can be considered a null variation [30]. Consequently,
given the presence of a very strong (PVS1), two moderate (PM2 and PM4) and three
supporting (PP1, PP3 and PP4) criteria, c.1255delA(p.Thr419Profs*35) APC variant can be
classified as pathogenic according to the American College of Medical Genetics and
Genomics and the Association for Molecular Pathology’s standards and guidelines for the
interpretation of sequence variants [31,32].
Additionally, SIFT Indel method predicted the occurrence of NMD, a highly
conserved surveillance mechanism that aims to guarantee transcript quality through the
degradation of abnormal mRNAs carrying PTCs. As the most important individual
determinant for NMD occurrence and efficacy is the presence of a PTC within more than 50
to 55 nucleotides upstream to the last exon-exon junction [33–36], the PTC of the
c.1255delA(p.Thr419Profs*35) APC variant is placed in a NMD-triggering zone. However,
some tumor suppressor genes, including APC, are considered to be resistant to NMD, since
their transcripts are ineffectively destroyed by this process [33,34]. Thus, even though NMD
was predicted by SIFT Indel, it is unlikely to be triggered by the novel APC variant and,
consequently, it would not prevent the production of dominant-negative truncated APC
proteins.
Considering the general tendency of APC variants to produce truncated proteins,
despite most of them promoting the loss of several functional domains, their phenotype
varies. The ones presenting a PTC within the MCR are associated with a much more severe
intestinal phenotype than those in which the PTC is situated in other parts of the gene [14,15].
It has been hypothesized that this particular genotype-phenotype correlation in FAP is
explained by the fact that the APC gene does not completely follow Knudson’s ‘two-hit’
model for tumorigenesis, since the nature and position of the second ‘hit’ in APC seem to
depend on the location of the germline alteration. This hypothesis is based on evidence
showing that truncating alterations near the codon 1300, in the MCR, are more likely to
exhibit allelic loss as the second ‘hit’, whereas alterations distant from this codon tend to
present truncated proteins in the MCR of the other allele [37–40].
34
It is suggested that the number of retained 20 aa repeats is directly correlated to the
amount of beta-catenin molecules destructed and, consequently, the degree of downregulation
of the canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway. Thus, this association has been assumed
to be the result of selective pressures for more advantageous variants for cancer development
[37–40].
There is no requirement for any specific genotype for tumor initiation, but there
appears to exist a strong selection for at least one hit within the MCR [39–41], what is
illustrated by the ‘just right’ and ‘loose fit’ models, which agree that both excessive or scarce
Wnt signaling are rate-limiting for polyp development [37,42]. Hence, it indicates that
germline and somatic alterations do not randomly cluster in the MCR, but actually tend to
accumulate there because of selectively beneficial reasons [27].
Consequently, as predicted, the c.1255delA(p.Thr419Profs*35) variant is expected to
lead to an intermediate phenotype. Indeed, in a study of Crabtree et al. [43] evaluating the
genotype-phenotype correlation in 128 patients with FAP presenting truncating variants in
different portions of APC gene, those who had a truncation in the pre-armadillo region (amino
acids 168 to 453) presented moderated polyposis, with mean polyp count of 1087.
On the other hand, apart from the mentioned research on the effects of loss-of-function
variants on the Wnt signaling pathway, there is growing evidence supporting that APC
truncations can actually have gain-of-function properties that promote tumorigenesis through
their interaction with other metabolic pathways [16,17]. In vitro studies suggest that truncated
APC proteins but not full-length APC are effective activators of many proteins involved in
cell survival, through evasion of apoptosis and other mechanisms, and cell migration, by
controlling the actin cytoskeleton, regulating the microtubule network, and interaction with
APC-stimulated guanine nucleotide exchange factor (Asef) [44–47]. Moreover, they can
contribute to less understood processes in FAP tumorigenesis, such as chromosomal
instability [48,49].
Thus, in contrast to the basic knowledge about tumor suppressor genes’ molecular
pathology and its subjacent need for loss-of-function mutations for tumor development, what
seems to happen in APC-related tumorigenesis is a synergic interaction between a variety of
tumor suppressor-like and oncogene-like mechanisms [16,17].
Therefore, research on the spectrum of the germline variants in persons affected by
FAP, and their respective somatic alterations in tumors, are critical to understand the
35
genotype-phenotype correlation in FAP as well as the multiple roles of APC in tumorigenesis.
The description of novel truncated APC variants, as reported here, provides further evidence
to the underlying mechanisms of tumorigenesis and may contribute to future discovery of
therapeutic targets that can prevent cancer initiation or progression.
Conclusion
To sum up, this study describes a large Brazilian family with FAP presenting the novel
heterozygous frameshifting germline pathogenic APC variant c.1255delA(p.Thr419Profs*35).
The deletion is located within a region of APC gene predicted to be associated with classical
FAP with intermediate intestinal polyposis and it is compatible with the polyp counting and
the mean age of diagnosis of CRC in the affected participants.
The phenotype of this family results from a truncated APC protein with no functional
domains. Our results strengthen the existence of determinant physiopathological mechanisms
to tumorigenesis other than those explained solely by APC loss-of-function.
Limitations and perspectives
It would be recommended to perform an in vitro study to confirm the in silico protein
damaging predictions realized in our study. Further research on protein functional analysis
will also expand the knowledge on the specific participation of this variant in the pathogenesis
of FAP. In order to widen the genotype-phenotype correlation of the novel variant, it would
be interesting to extensively screen the affected participants for extraintestinal manifestations.
Funding
National Institute on Population Medical Genetics (INaGeMP [465549/2014-4]);
Coordination for the Improvement of Higher Education Personnel (CAPES).
Acknowledgements
The authors express thanks to the patients and family members for their participation
in this study. We also wish to thank the primary care team and the Municipal Health
Department for local support.
Conflict of Interest Statement: None declared.
36
Data availability statement: The data underlying this article are available in the article and in
its online supplementary material.
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40
TABLE AND FIGURES LEGENDS
ID number
Gender
Age at FAP diagnosis
Diagnosis of CRC
Age at CRC diagnosis
Genotype
14P
M
32
No
-
NT
15P
M
29
No
-
NT
16P
M
Unknown
No
-
NT
19M
F
33
No
-
NT
22Y1
M
15
No
-
c.1255delA
23P
M
68
Yes
68
c.1255delA
25P
M
48
No
-
c.1255delA
28Y1
M
48
Yes
48
NT
28P
M
74
Unknown
-
NT
30M
F
21
No
-
c.1255delA
32P
M
44
No
-
NT
34M
F
30
No
-
NT
39P
M
34
Yes
35
NT
38P
M
34
No
-
NT
Table I. Clinical and molecular characteristics of the affected participants. ‘M’ represents
male, ‘F’ represents female and ‘NT’, not tested. RefSeq NM_000038.6.
Fig. 1. Pedigree draft from the studied family showing 225 from the 327 mapped relatives.
Sibships that do not have any affected individuals were represented by a diamond symbol.
Individuals marked with * are the ones enrolled in this study and those marked with † were
the 4 affected participants that had molecular tests.
41
Fig. 2. Colonoscopy image from one of the affected participants showing the presence of
multiple polyps in an intestinal segment.
Fig. 3. (A) Sanger sequencing output antisense sequence electropherogram evidences the
deletion of one adenine at nucleotide 1255 of APC gene. RefSeq NM_000038.6. (B)
42
Schematic representation of the primary structure of full-length APC protein, highlighting the
truncated region in the described variant. (C) Schematic representation of the truncated APC
protein resulting from the novel APC deletion.
Figure 4. (A) Clustal Omega results indicate that the frameshift occurred within a highly
conserved sequence among mammalian species, with only one unmatched amino acid in the
human wild-type APC. (B) Transcript visualization of SIFT Indel results (adapted from Hu,
J., 2012) [19], indicating that the termination codon is located within a NMD-promoting
region. (C) Structure of APC wild-type model highlighting a threonine at the position 419.
(D) Structure of APC variant model highlighting a proline at the position 419. (E) Structure
comparison between APC protein variant and wild-type evidencing a matching sequence up
to amino acid 419, where a threonine is replaced by a proline.
43
4.2. Produto 2 - abstract
Full Title: Patient-level barriers to the global care for familial adenomatous polyposis:
lessons from a large Brazilian family.
Section/Category: Quality Improvement.
Corresponding Author: Mariana Novaes-Santos. Federal University of Alagoas:
Universidade Federal de Alagoas. BRAZIL.
Order of Authors: Mariana Novaes-Santos, Débora de Paula Michelatto, Isabella Lopes
Monlleó.
Background: This study aimed to identify patient-level barriers to global care of familial
adenomatous polyposis (FAP) related to socioeconomic, health literacy and clinical issues.
Methods: Fourteen persons diagnosed with classic FAP or colorectal cancer (CRC) from a
large family residing in a rural and poor community from Brazil were interviewed.
Socioeconomic and health literacy data were obtained through interviews using the Familial
Development Index (FDI) and the Health Literacy Test (HLT, the Brazilian-validated version
of TOFHLA). FDI scores from 0 to 1 and HLT from 0 to 100. Clinical data was collected
from medical records. Ethical approval protocol #45607621.3.0000.5013. Results: Three
hundred and twenty-seven family members, distributed in 7 generations, with 46 relatives
reportedly affected by FAP, including 32 currently alive, were mapped through pedigree
analysis. Most of them lived 3 miles away from the healthcare unit in poor houses, with no
piped water and electricity until a few years ago. Among the 14 interviewed, the mean FDI
was 0.477 (0.324 - 0.793). Five of them were illiterate and the mean HLT score was 21.919
(0.0 - 89.174). The maximum and minimum ages of diagnosis of FAP were 74 and 15 years,
respectively, with a mean of 39,2 years. Three of them were diagnosed with adenocarcinoma
of the rectum at ages 68, 48 and 35, two of which were diagnosed with CRC and FAP at the
same occasion. Only 8 have undergone risk-reducing surgery and none have ever been
screened for extraintestinal manifestations of FAP. Conclusions: Difficult access to
healthcare services, low health literacy and economic conditions were major patient-level
barriers identified. The advances of precision medicine have not generated the expected
improvements in healthcare of vulnerable populations around the world. In this scenario, it is
mandatory to ask: How is it possible to overcome the abyss between the precarious access to
healthcare and the available technology? Even if the access is assured, what is the effect of
44
lack of health literacy, empowerment and citizenship on their global care? In this study, these
questions have a greater impact since this family corresponds to 1.8% of the municipality
population, representing a public health problem. Serving as translational research, a
partnership with the Municipal Health Department was established and the study results might
be used to overcome barriers aiming to improve individual and collective global care.
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desenvolvimento da família: uma análise comparativa em 21 municípios do Estado do Rio de
Janeiro, Brasil. Cadernos de Saúde Pública, v. 24, p. s134–s147, 2008.
45
4.3. Produto 3 - resumo
Esta pesquisa motivou a realização de duas ações de extensão ligadas à Pró-Reitoria
de Extensão da UFAL intituladas: “Ações de saúde em câncer hereditário: genética
comunitária em Alagoas” (PJ113-2021) e “Ações de saúde em câncer hereditário: devolução
de resultados para a comunidade” (PJ008-2022).
Ambas envolveram quatro alunos de graduação em medicina da UFAL, a equipe de
saúde da família da Unidade Básica de Saúde e a Secretaria Municipal de Saúde do povoado
onde reside a família.
Os resultados compuseram um resumo publicado nos Anais do XXXIII Congresso
Brasileiro de Genética Médica, apresentado sob a forma de pôster em 28 de setembro a 01 de
outubro de 2022, em Curitiba-PR.
Título: Ações de educação em saúde em câncer hereditário: uma experiência no agreste
alagoano.
Autores:
Mariana Novaes Santos (Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Faculdade de
Medicina, Universidade Federal de Alagoas);
Débora de Paula Michelatto (Setor de Genética Médica, Faculdade de Medicina, Universidade
Federal de Alagoas);
Caroline Meneses Resende (Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Alagoas);
João Vitor Matos de Oliveira (Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Alagoas);
Nina Beatriz Bezerra Lins Pereira (Faculdade de Medicina, Universidade Federal de
Alagoas);
Sophya Bezerra Silva Rocha (Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Alagoas);
Isabella Lopes Monlleó (Serviço de Genética Clínica, Hospital Universitário Professor
Alberto Antunes, Setor de Genética Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de
Alagoas).
46
Introdução: A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome de câncer hereditário
causada por variantes germinativas do gene APC, com herança autossômica dominante e
penetrância quase completa de câncer colorretal, se não tratada. Em doenças crônicas, a
compreensão dos pacientes acerca de seu diagnóstico melhora os desfechos quanto ao
tratamento e à prevenção de complicações. Ações de educação em saúde podem ser
facilitadas pelo uso de ferramentas pedagógicas, que auxiliam na compreensão de
informações complexas e, portanto, promovem o empoderamento por meio do letramento em
saúde, abordagem valiosa em se tratando de câncer hereditário. Neste trabalho relatamos uma
experiência de ação de educação em saúde, vinculada a projeto de extensão universitária, cujo
público-alvo era uma grande família com múltiplos afetados por PAF oriunda de zona rural
do agreste alagoano, com predomínio de pessoas não alfabetizadas e de baixa renda.
Objetivos: Desenvolver e aplicar recursos didáticos para a promoção do letramento em saúde
em uma grande família afetada por PAF. Metodologia: Foram elaborados recursos didáticos
para aplicação através de linguagem falada, com vocabulário cotidiano e encorajando a
participação dos familiares por meio do uso de materiais interativos com recursos sensoriais e
visuais. Foram utilizados canos plásticos, resina epóxi e bexigas para a confecção de modelos
de representação do intestino, com demonstração da evolução da PAF quando não tratada.
Para simular combinações de genótipo entre casais e as respectivas possibilidades de
transmissão para a prole, foram utilizadas bolas de isopor com ou sem grãos de arroz colados
em sua superfície, representando alelos afetados e não afetados do gene APC. Resultados: O
material confeccionado foi utilizado na ação de educação em saúde, que ocorreu durante saída
de campo para o município em que a família reside. Puderam ser percebidas, logo após a
ação, a familiarização dos participantes com o nome da doença e a compreensão do seu
caráter hereditário. Esta foi constatada através da grande manifestação de interesse, de
familiares com e sem diagnóstico, em agendamento de consultas de aconselhamento genético,
oferecidas em hospital universitário, para si e para seus filhos. Conclusão: A ação de
educação em saúde contribuiu para a promoção do empoderamento dos familiares através do
incentivo a um posicionamento ativo no que se refere aos cuidados com a própria saúde.
Dessa forma, mostrou-se promissora quanto a um impacto positivo nos desfechos da PAF
nessa família.
Palavras-Chave: Síndromes Neoplásicas Hereditárias, Polipose Adenomatosa do Cólon,
Gene APC, Letramento em Saúde.
47
Figura 1. Materiais didáticos confeccionados. A) Modelos de representação do intestino, com
demonstração da evolução da PAF quando não tratada. B) Material para simulação de
combinações de genótipo entre casais e as respectivas possibilidades de transmissão para a
prole
Referências
DE CARVALHO, M.; DE BARROS, R. P.; FRANCO, S. O Índice de Desenvolvimento da
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NAJAR, A. L.; BAPTISTA, T. W. DE F.; ANDRADE, C. L. T. DE. Índice de
desenvolvimento da família: uma análise comparativa em 21 municípios do Estado do Rio de
Janeiro, Brasil. Cadernos de Saúde Pública, v. 24, p. s134–s147, 2008.
48
4.4. Produto 4 - artigo
Título: Implicações subjetivas da polipose adenomatosa familiar: um estudo clínicoqualitativo.
Título corrido: Implicações subjetivas da polipose adenomatosa familiar.
Autores:
Lilian Beatriz Silva Rodrigues†
Instituto de Psicologia. Universidade Federal de Alagoas. Maceió, Alagoas, Brasil.
Funções: Transcrição e análise das entrevistas; discussão dos resultados e redação do texto.
Martha Barbosa Pereira†
Instituto de Psicologia. Universidade Federal de Alagoas. Maceió, Alagoas, Brasil.
Funções: Transcrição e análise das entrevistas; discussão dos resultados e redação do texto.
Mariana Novaes Santos.
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas. Faculdade de Medicina, Universidade
Federal de Alagoas. Maceió, Alagoas, Brasil.
Funções: Entrevistas; discussão dos resultados e redação do texto.
Isabella Lopes Monlleó
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas. Faculdade de Medicina, Universidade
Federal de Alagoas. Maceió, Alagoas, Brasil.
Funções: Entrevistas; discussão dos resultados e redação do texto.
Susane Vasconcelos Zanotti*
Programa de Pós-Graduação em Psicologia. Instituto de Psicologia. Universidade Federal de
Alagoas. Maceió, Alagoas, Brasil.
Funções: Análise das entrevistas; discussão dos resultados e redação do texto.
†Esses autores compartilham a primeira autoria
*Autor correspondente
49
Resumo
Este estudo objetivou discutir as implicações subjetivas da Polipose Adenomatosa Familiar
(PAF) para sujeitos de uma família biológica acometida por esta doença genética. PAF é uma
síndrome de predisposição hereditária ao câncer decorrente de variantes germinativas no gene
APC. Foram gravadas entrevistas com membros de uma grande família residente em área
rural do nordeste do Brasil acometida por PAF há sete gerações. O material reunido durante a
coleta de dados clínicos e genéticos foi transcrito e submetido à análise qualitativa. Foram
construídas as seguintes categorias de análise: Transmissão da morte, (In)certezas do
adoecimento e Violência da finitude. Verificou-se que não há uniformidade de afetação
provocada por essa condição genética. Foram identificadas marcas múltiplas da PAF que
variaram tanto entre os núcleos familiares quanto individualmente. Concluiu-se que as
implicações subjetivas envolvem incertezas quanto à origem da doença nos núcleos familiares
e no próprio corpo. Essas incertezas convocaram os entrevistados a refletir sobre a finitude e o
que fazer ante a iminência desta. Esses resultados ilustram a importância da abordagem
subjetiva no cuidado integral a pessoas com PAF no Sistema Único de Saúde.
Palavras-chave: Polipose Adenomatosa do Cólon; Herança Genética; Família; Psicanálise.
Introdução
A Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) é uma síndrome de predisposição hereditária
ao câncer caracterizada, sobretudo, pela presença de centenas a milhares de pólipos
adenomatosos no intestino grosso e no reto, que começam a surgir por volta dos 16 anos. Em
aproximadamente 100% dos casos, os pólipos sofrem transformação em câncer colorretal até
os 50 anos de idade, se não realizado tratamento. Clinicamente, as lesões intestinais benignas
e malignas podem provocar quadro de diarreia crônica e enterorragia. Além disso, pessoas
com PAF têm risco elevado para o desenvolvimento de neoplasias malignas em outros sítios,
como a tireoide e o sistema nervoso central (VAN COTT, 2020).
A referida síndrome é causada por alterações germinativas patogênicas no gene APC,
herdadas de maneira autossômica dominante. Entende-se por alteração germinativa aquela
que está presente em todo o genoma do indivíduo e que, portanto, pode ser transmitida para
sua prole. Dessa maneira, a prole de um indivíduo com PAF tem risco de 50% de herdar a
variante germinativa patogênica e, consequentemente, desenvolver o fenótipo mencionado
(HEALD et al., 2020; PATEL; HYER, 2019). Ressalta-se ainda que, por ser uma doença de
manifestação tardia, no início da vida adulta, muitos indivíduos afetados têm filhos antes de
50
terem seu diagnóstico estabelecido. Diante disso, são, por vezes, impossibilitados de levar em
consideração a possibilidade de transmissão de uma alteração genética causadora de doença
grave na tomada de decisão quanto à própria prole.
O diagnóstico da PAF deve ser suspeitado a partir da evidência colonoscópica de pelo
menos 10 pólipos adenomatosos cumulativos e confirmado por meio da identificação de
alteração germinativa patogênica no gene APC através de teste genético molecular, que é
realizado a partir de amostras de sangue ou saliva. Indivíduos assintomáticos com história
familiar da PAF em parente de primeiro grau têm indicação de realizar o teste molecular para
diagnóstico precoce, antes do aparecimento dos pólipos. Se detectada alteração patogênica
nos indivíduos assintomáticos, indica-se rastreamento anual dos pólipos com os exames de
colonoscopia ou de sigmoidoscopia flexível. Quando não são detectadas alterações
patogênicas, estes devem ser considerados como casos verdadeiro-negativos (TEJADABERGÉS et al., 2016; WEISS, J. M. et al., 2021).
Até o momento, nenhum medicamento demonstrou de forma eficaz retardar a
progressão da doença ou evitar a necessidade de cirurgia (KEMP BOHAN, P. M. et al.,
2021). Por conseguinte, o tratamento da PAF consiste na realização de cirurgia redutora de
risco, que visa à remoção de todo o intestino grosso e/ou reto. A cirurgia está indicada após o
aparecimento dos pólipos, porém a decisão de realizá-la deve ser avaliada individualmente e
discutida com o paciente (PATEL; HYER, 2019; WEISS, J. M. et al., 2021).
Mesmo após a realização da cirurgia redutora de risco, recomenda-se seguir uma série
de protocolos específicos de vigilância para câncer colorretal - que pode surgir nas porções
remanescentes de intestino grosso e reto - e para outros tipos de câncer e manifestações
extraintestinais com potencial de transformação maligna (WEISS, J. M. et al., 2021; PATEL;
HYER, 2019).
Partindo do interesse nas implicações dessa condição hereditária para sujeitos com
diagnóstico de PAF, estudou-se uma grande família com pelo menos 32 indivíduos afetados
vivos proveniente de um município no interior de Alagoas. Sendo esta, composta,
predominantemente, por pessoas não alfabetizadas, de baixa renda, vivendo em domicílios
sem saneamento básico em área rural e que estão vinculadas a uma unidade básica de saúde
localizada a cerca de 5 km, sem acesso a transporte público.
Há cerca de 100 anos, os integrantes dessa família convivem com parentes que
padecem de uma doença hereditária e grave, sem compreender completamente que doença é
51
essa, como ela se denomina, quais são os sintomas, quais as consequências para a saúde e
como ela é transmitida. Dessa maneira, questões quanto à origem, evolução e possíveis
desfechos da PAF podem se colocar como um impasse, que exige um modo de se haver com
isso.
Estudo de Wood et al. (2019) mostrou que indivíduos com PAF são mais propensos a
apresentar sintomas psiquiátricos, sobretudo relacionados a desordens afetivas e de ansiedade.
Assim, pode-se inferir a ocorrência de grande impacto psicológico quando se tem diagnóstico
de PAF ou quando se está inserido numa família com múltiplos membros afetados por essa
doença.
Nesse sentido, objetivou-se discutir as implicações subjetivas da PAF, a partir do
aporte psicanalítico, através de falas dos familiares participantes da pesquisa obtidas através
de entrevistas gravadas. Desde o questionamento da origem da síndrome na família, o
adoecimento silencioso dessa condição e os desdobramentos para os sujeitos, utilizou-se da
atenção flutuante (FREUD, 1912/2021), para organizar as categorias: transmissão da morte,
(In) certezas do adoecimento e a violência da finitude.
Com a discussão suscitada no presente trabalho, ressalta-se a intenção de evidenciar a
complexidade humana e, em decorrência disso, a não linearidade das implicações do
adoecimento para o sujeito e seus familiares, bem como quanto ao tratamento. Ademais,
almeja-se contribuir para a literatura científica, visto que se averiguou poucas referências da
psicologia (BABAN, 2022; CIUCA; MOLDOVAN; DOSSA et al., 2018; ERIKSSON et al.,
2016; RICH et al., 2014; SEPTER et al., 2016; WOOD et al., 2019) e nenhuma no aporte
psicanalítico.
Materiais e métodos
A família estudada é integrante da pesquisa Polipose Adenomatosa Familiar em
Alagoas, aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Alagoas
(UFAL), sob o CAAE 45607621.3.0000.5013, que tem como objetivo conhecer os aspectos
clínicos, socioeconômicos e genéticos de uma família alagoana com PAF.
Durante saída de campo para o município de origem da família, foram realizadas
entrevistas com os integrantes presentes para a coleta de seus dados clínicos, genéticos,
socioeconômicos e de letramento em saúde. Além disso, foram realizadas consultas de
aconselhamento genético pré-teste e coleta de sangue e saliva de familiares selecionados, para
52
identificação da alteração germinativa causadora da PAF nessa família. Espera-se, ao final da
pesquisa, implantar teste genético molecular no Laboratório de Genética Molecular Humana
do Hospital Universitário da UFAL, a ser fornecido aos participantes interessados e que
tenham indicação de realizá-lo, após consultas de aconselhamento genético pré-teste.
Dentro do contexto do letramento em saúde, realizou-se, também, a coleta de
informações relacionadas ao conhecimento específico sobre PAF e a suas impressões
subjetivas quanto ao diagnóstico em si ou em seus parentes. Para essa etapa, foram utilizados
roteiros semiestruturados elaborados pela equipe para a realização das entrevistas individuais,
com gravação de áudio, de trinta e cinco pessoas, entre 16 e 81 anos. Com o intuito de
resguardar o sigilo, foram adotados nomes fictícios, no presente artigo, para cada participante
da pesquisa.
Dois roteiros semiestruturados foram utilizados: um para participantes com
diagnóstico de PAF e outro para familiares, consanguíneos ou não, sem diagnóstico. Ambos
diferem ligeiramente entre si e são compostos, basicamente, por dois blocos de perguntas: o
primeiro, a respeito do letramento relativo à PAF; o segundo, tratou-se de afecções
relacionadas ao diagnóstico próprio ou de algum parente próximo.
Assim, escutamos as entrevistas integralmente a partir da atenção flutuante, de modo a
destacar elementos verbais e não verbais que chamassem atenção no que tange à síndrome,
uma vez que “(...) se na seleção seguimos as nossas expectativas, corremos o risco de nunca
encontrarmos algo diferente daquilo que já sabemos; se seguirmos as nossas inclinações,
certamente falsificaremos a possível percepção” (FREUD, 1912/2021). Desse modo, além da
expressão em palavras, o silêncio, choro e hesitações poderiam fazer parte do material a ser
analisado. Não havendo pré-marcadores definidos, abriu-se a possibilidade de demarcar
repetições de temáticas, similaridades e discordâncias entre as falas. A partir disso, as
transcrições das gravações foram sistematizadas em eixos temáticos.
O primeiro eixo intitulou-se “Os traços de identificação a essa família” e nele
agrupou-se falas que remeteram a coletivização através da PAF como algo relacionado à
família e também às perdas pela mesma causa. O segundo eixo, “Como o diagnóstico afeta os
traços de identificação a essa família?” reuniu falas quanto a diferentes questões como o
sentimento de impotência frente ao adoecimento de familiares, recusa ao tratamento, não
querer saber sobre a doença, medo e o diagnóstico como sentença de morte, como sofrimento
ou como possibilidade de tratamento. O terceiro, “Respostas singulares”, reúne falas que
indicam as diferentes respostas do sujeito, referentes ao planejamento familiar, à relação
53
espiritual e ao exemplo de parentes que realizaram o tratamento. O quarto, “Familiar
infamiliar”, destaca falas relativas à falta de palavras diante de um adoecimento que acomete
gerações na família, mas que permanece como estranha e ameaçadora para alguns. O quinto e
último, “Do segredo ao silêncio?”, destaca que alguns familiares não falam sobre a PAF com
os mais novos ou com quem não é da família.
Após a descrição, aponta-se um outro movimento analítico, que foi o estabelecimento
das categorias. Tendo em vista uma leitura através do aporte psicanalítico lacaniano, ressaltase que as inferências realizadas sobre dados levantados não objetivaram interligar significados
ou sentidos das falas dos participantes. Segundo Lacan (1958/1998), tampouco seria possível
apreender isso, visto que para o sujeito inconsciente, há uma oposição fundamental entre
significado e significante. Sendo este último encadeado a outros significantes pelo efeito de
metáfora e de metonímia através da linguagem. Destarte, a partir de excertos das transcrições
das falas dos eixos anteriormente delimitados foram sintetizadas três categorias: A
transmissão da morte, (In)certezas do adoecimento e Violência da finitude. A nomenclatura
das categorias buscou destacar diferentes momentos da discussão suscitada ao discorrer a
respeito das implicações subjetivas da PAF.
Por fim, foram utilizadas falas de trinta familiares, as quais chamaram atenção
considerando o objetivo do trabalho. No quadro 1 apresentam-se os nomes fictícios dos
participantes elencados no presente artigo, sua respectiva idade e status quanto ao diagnóstico
da PAF.
Além do tratamento das falas obtidas mediante os registros das entrevistas, realizou-se
um levantamento bibliográfico nas bases de dados Portal Regional da BVS, BVS-Psi Brasil,
Portal Periódicos CAPES, SciELO e Medline, utilizando como filtros artigos e o recorte
temporal dos últimos 10 anos. Foram utilizados os seguintes descritores (DeCS/MESH
Terms):
“Polipose
Adenomatosa
Familiar/Familial
Adenomatous
Polyposis”
AND
“Psicanálise/Psychoanalysis”, combinação que não gerou resultados em nenhum banco de
dados; e “Polipose Adenomatosa Familiar/Familial Adenomatous Polyposis” AND
“Psicologia/Psychology”, resultando em dezenove artigos no Portal Regional da BVS e doze
artigos no Medline (BABAN, 2022; CIUCA; MOLDOVAN; DOSSA et al., 2018;
ERIKSSON et al., 2016; RICH et al., 2014; SEPTER et al., 2016; WOOD et al., 2019).
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Quadro 1 - Nomes fantasia e respectivas idades dos participantes com e sem diagnóstico de
PAF.
Participantes com diagnóstico de PAF
Participantes sem diagnóstico de PAF
Nome fantasia
Nome fantasia
Idade
Idade
Hugo
39
Emily
51
Tobias
42
Lucas
48
Bruna
34
Regina
64
Levi
18
Pedro
81
Bento
70
Max
31
Dante
51
Rafael
56
Talia
32
Ana
65
Jorge
55
Luiza
57
Naomi
40
Miguel
60
Enzo
44
Luana
16
Elena
56
Danilo
80
Eric
75
Samuel
31
Daniel
48
Lara
50
Milena
24
Sofia
43
Ruth
37
Eva
43
Resultados e discussão
Marcas de uma ausência
A ausência de certezas em relação à PAF que atravessa geneticamente e
discursivamente a referida família foi observada como produtora de marcas em algumas
pessoas diagnosticadas e não diagnosticadas. Para os que têm a certeza do diagnóstico, há
outras questões que surgem, como a possibilidade de realização ou não da cirurgia redutora de
risco (Naomi, Dante, Jorge), e para os que não têm a confirmação diagnóstica, há a incerteza
de poder vir a desenvolver a PAF ou o câncer em algum momento (Miguel e Lucas).
55
Em ambos os casos, há um desconhecimento sobre as origens e a transmissão, o que
tem implicações no modo de se haver com a doença e com as incertezas correlacionadas.
Desse modo, chegamos à articulação de que as incertezas, por vezes, presentificam a ausência
de respostas que deem conta de lidar com o real para o sujeito. Nesse sentido, ressalta-se que
Lacan (1976/2007) situa o real como aquilo que não se extrai nada, mas que ainda assim
persiste:
O real, aquele de que se trata no que é chamado de meu pensamento, é sempre um
pedaço, um caroço. É, com certeza, um caroço em torno do qual o pensamento
divaga, mas seu estigma, o do real como tal, consiste em não se ligar a nada (p. 119).
Considerando isso, chamamos atenção para as implicações da incerteza para o sujeito
no contexto em que a PAF é uma doença genética que perpassa gerações. Para alguns
familiares, a transmissão genética é como uma marca, como, por exemplo, define Hugo:
É genético, né?! Que já vem… mas, não tem, mas, com fé em Jesus, não vai acusar
nunca, mas acontece, né?! (...) Não me sinto muito bem não, porque eu não queria
deixar essa marca, isso é tipo uma marca, né?! Ai eu peço a Deus todo dia pra nunca
ter, porque é uma marca que não apaga.
Portanto, a marca é considerada no presente estudo como algo que se coloca como
impasse para o sujeito diante das incertezas quanto à PAF. Sendo assim, para cada sujeito a
marca de uma ausência de resposta é singular. A seguir, destacamos alguns recortes de
discussões suscitadas pelas falas de participantes da pesquisa, organizadas nas categorias
Transmissão da morte, (In)certezas do adoecimento e Violência da finitude.
Transmissão da morte
Nesta categoria, discutimos sobre as falas que remetem ao início da doença, que ganha
destaque sob dois focos: a origem no organismo e a origem na família. Sobre o primeiro
ponto, algumas respostas indicam desconhecimento da transmissão genética, aludindo a uma
disseminação da patologia mediante algum aspecto ambiental. Alguns afirmam que é
transmitida pela comida: “Acho que pega através dos alimentos, da comida…” (Luana);
“Agora aí eu não posso nem te responder como é que a gente pega uma coisa dessa, né? Eu
penso assim: foi comida? Foi água? Foi alguma coisa que a gente ingeriu e tinha problema e
pegou? Eu fico indecisa” (Regina). Também houve uma fala que mencionou ser transmitida
pelo vento: “Eu acho que pega, assim, vem do tempo, né? No vento…” (Eric).
Sobre o segundo ponto, enfatiza-se que há quem diga que a PAF veio dos
antepassados, mas que não se sabe exatamente a origem dessa condição na família: “A gente
fica pensativo né, porque na família né, fica meio pensativo porque apareceu essa doença”
56
(Eric). A origem da “doença” pode ser lida como um traço da história do sujeito que, segundo
Ansermet (2003), traduz uma verdade histórica não material que “não impede o sujeito de cair
na armadilha de sua própria construção, fascinar-se por um traço de sua história, por um
acontecimento, às vezes por uma marca de seu organismo, por exemplo, uma má-formação ou
uma doença” (p. 108). De tal modo, a identificação do sujeito com um traço de sua história
pode aliená-lo a um modo de existir que é tomado como seu destino, mas que é determinado
pelo próprio sujeito sem que perceba (ANSERMET, 2003).
Tratando-se do modo de identificação do sujeito à história da família, em falas de
participantes de diferentes idades demarca-se haver um contraste no que tange à transmissão
da referida doença à prole. Levi, de 20 anos e diagnosticado com PAF, fala sobre o
sentimento revoltante quando indagado sobre a PAF. Sobre a possibilidade de ter filhos, diz:
“Eu sinto que… botar no mundo, aí vem depois, como é que diz? Com a sentença pra eles…
Não penso em ter filhos não” (Levi). Por outro lado, Bento, de 70, também diagnosticado com
PAF, ao ser indagado como se sentiu quando descobriu a doença, relatou que se sentia muito
bem e foi direto fazer os tratamentos para não operar. Sobre a possibilidade de os filhos terem
um diagnóstico, afirma: “me sinto bem. Graças a Deus, eu me sinto bem (...) eu sinto, assim,
que já é permitido por Deus” (Bento); “É eles se cuidarem como eu me cuidei também”
(Bento). Dessa forma, apesar da ligação familiar, observam-se respostas antagônicas.
A questão a respeito da origem é uma interrogação que não é recente na humanidade,
Ansermet (2003) afirma que “Permanecemos em dívida com o que nos precede. E, no entanto,
não conhecemos o que havia antes de nós, exceto por fragmentos reconstruídos a posteriori. A
origem é a um só tempo determinante e inacessível” (ANSERMET, 2003, p. 107). Essa
perspectiva da origem simultaneamente determinante e inacessível se aproxima da discussão
de Lacan (1981) a respeito dos complexos. Lacan (1981) aborda o conceito de complexo
enquanto estrutura inconsciente, “(...) onde ela se revela como a causa de efeitos psíquicos
não dirigidos pela consciência, actos falhados, sonhos, sintomas” (p.15). Ao situar os
complexos na estrutura familiar, Lacan (1981) chama atenção para algo que constitui e é
constituído pelo sujeito ao ser introduzido na linguagem. “O que define o complexo, é que
ele reproduz uma certa realidade da ambiência” (LACAN, 1981, p.14), isto é, constituído a
partir da cultura, embora não desconsidere o orgânico. Dessa forma, infere-se que o
psiquismo é formado a partir da estrutura familiar, através de identificações da imagem de um
ideal do eu.
57
A respeito da família participante do estudo, entende-se que a leitura de "família" do
ponto de vista genético não se sobrepõe à perspectiva subjetiva de família, que pode variar em
diferentes núcleos desse grupo. Há relatos que, aliás, evidenciam um certo distanciamento em
relação ao grupo familiar geneticamente constituído, como fala Miguel quando questionado se
alguém diagnosticado era próximo a ele: “Não, só família mesmo”. Diferente disto, a fala de
Luana se refere à PAF como “doença” vinculada à identificação com a história de cada núcleo
familiar. Dito isto, cita sobrenomes de participantes e diz que para cada família se daria de
maneira distinta:
Muito triste né, eu achava antes, eu achava que nem toda família não tinha uma
doença, mas depois eu fui entendendo que, por exemplo, a família Alves tem um
tipo de doença, a Barros já é esse nosso tipo, aí eu fui entendendo, e com isso tem
que se acostumar né, que não é o nosso querer, a doença não vem com o nosso
querer, se fosse para o nosso querer ela não vinha (Luana).
Inicialmente, os membros da família entrevistada vinham sendo considerados como
um único grupo, visto sua herança genética. Apesar disso, esses sujeitos não compartilham as
mesmas histórias ou afetações quanto à PAF e, por conseguinte, a noção de "doença" da
família pode ser conduzida para "doenças" dos núcleos familiares, como a dos Alves e a dos
Barros, que se dão de maneira distinta.
Portanto, sendo a origem da doença na família constituinte e constituída pelo sujeito, a
divergência de algumas falas aponta para contingência dos desdobramentos da transmissão da
morte na família. Dessa forma, há marcas identificatórias aos núcleos familiares no que tange
à herança genética da PAF, o que não exclui a possibilidade de uma resposta singular do
sujeito frente à transmissão da morte.
(In)certezas do adoecimento
Nesta categoria, discutem-se falas que retratam um adoecimento silencioso em
decorrência da PAF e possíveis respostas subjetivas. Em momento anterior a uma constatação
mediante exame, a pessoa não sabe a respeito de indícios biológicos acerca dos pólipos que
podem estar espalhados em seu intestino sem, no entanto, gerar suspeita alguma. Como
relatado em algumas falas dos entrevistados, trata-se de uma doença “calada” (Hugo), que do
nada “estoura” (Enzo).
Nesse contexto, é importante ressaltar que muitas dessas pessoas consideram normal
ter sintomas como diarreia, constipação e sangramento nas fezes, mas que podem indicar a
PAF. Por exemplo, Jorge quando descobriu o diagnóstico da PAF: “Quando a gente descobriu
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foi motivo da diarreia (..) e foi aonde aconteceu essa descoberta da gente chegar até lá no
médico e acontecer esses exames, aí foi de quando a gente ficou sabendo”. Miguel, por sua
vez, quando questionado sobre a “doença“, responde que nunca ouviu falar muito e que “Pelo
que eu entendo, acho que é problema de próstata, não?”. Nesse sentido, observa-se as
limitações quanto ao letramento em saúde, uma vez que a ausência de conhecimentos sobre a
doença e suas manifestações podem implicar o não reconhecimento de uma enfermidade no
próprio corpo.
Outro ponto de discussão, no entanto, trata-se da posição de recuo frente à
possibilidade de assumir um corpo doente. Para o saber médico, o adoecimento se trata de
uma alteração biológica expressa mediante sintomas localizáveis e passíveis de enunciação
(ANSERMET, 2003). No entanto, seja do ponto de vista biológico ou subjetivo, o
estabelecimento de uma norma a partir de uma média supostamente universal, necessita abrir
exceções para dar espaço ao sujeito que resiste na clínica (ANSERMET, 2003;
CANGUILHEM, 2011). Sendo assim, entendemos que sentir que estar doente ou que não está
doente não é sem consequências, tendo em vista que enquanto não houver sintomas, os
exames de mapeamento ou o tratamento podem não ser tomados como uma possibilidade,
como explicita a fala de Samuel:
Nunca fiz esse exame, pelo que eu sei eu não tenho nada dos sintomas, nada, que
nem eu vejo lá eles, eles almoçam e ficam com a barriga grande, vai fazer exame, e
a gente não, nunca fizemos exame, nem nada não.
No caso mencionado, a ausência de sintomas implicou um posicionamento de não
realizar o exame de colonoscopia. Contudo, observam-se outras posições possíveis perante à
incerteza de estar acometido pela PAF. Alguns participantes respondem à possibilidade do
adoecimento ou ao próprio diagnóstico através da confiança em Deus ou da realização dos
exames desde cedo para antecipar o tratamento.
Percebe-se nas falas que Deus aparece como um suporte diante do possível
diagnóstico. A confiança depositada na divindade culmina em uma trajetória a ser traçada
pelo sujeito, como um destino que inclui a aceitação de sua condição como uma resposta
diante da PAF:
Como a minha família é grande e já passou muito por esse problema, quando eu fui
fazer o exame, eu fui, assim, é… entreguei a Deus: ‘Senhor, vou entregar a Ti, seja
feita tua vontade. Se eu tiver, Tu me mostra a cura’. (Bruna).
Sempre ainda fico abalado quando o problema me ataca. Mas eu me sinto que,
graças a Deus, eu tenho uma mudança na minha vida. Apesar de tantos problemas,
através de Deus, a saúde que ele tá me dando hoje, porque eu pensava no futuro não
59
ter mais uma vida de trabalho e, graças a Deus, hoje, com todos os problemas que eu
tenho, eu trabalho (Jorge).
Assim, a confiança em Deus se associa tanto à aceitação da permissão divina dos
“problemas” relacionados à PAF, quanto a uma provação a ser superada através das orações e
da crença de que aquilo que vivencia se trata de seu destino. Essa relegação ao destino é
corroborada por falhas na articulação do sistema de saúde, visto que os participantes são de
uma zona rural e o exame para confirmação diagnóstica, bem como a cirurgia redutora de
risco (remoção do intestino grosso) acontecem em unidades de alta e média complexidade
localizadas na capital. Desse modo, há barreiras sistêmicas ao cuidado integral e ao
aconselhamento genético, potencializadas pelas múltiplas vulnerabilidades vivenciadas.
Uma vez confirmado o diagnóstico, alguns entrevistados referem-se a certa hesitação
frente à possibilidade da cirurgia. Dante expressa que evitaria esse tratamento enquanto
pudesse fazer as coisas que gostava: “Logo quando eu fiz o exame, eu não queria operar… eu
vou vivendo assim mesmo (...) enquanto der pra tomar minha cervejinha e comer minha carne
assada na brasa eu tô vivendo”. Aliás, o caso de Tobias - primeiro a realizar a cirurgia após o
diagnóstico - demonstra que ele utilizou de seu testemunho para incentivar o tratamento dos
familiares: “Meus irmãos, mesmo quando eles foram operar, teve deles que não queriam né?
Aí eu digo… vá, que dá certo, que dá certo, não deu certo comigo? Então dá com vocês, aí foi
que eles foram operar”. A partir dessa resposta de Tobias de compartilhar seu testemunho de
sobrevivência, colocando em jogo essa possibilidade de lidar com o tratamento cirúrgico,
outros membros da família diagnosticados com a doença também se operaram.
Outra resposta ao adoecimento foi expressa em falas que remetem a um desarranjo
caracterizado pelo choque, surpresa ou abalo perante um possível diagnóstico de si ou de
algum familiar próximo. Nesse contexto, preocupação (Elena, Lara, Sofia, Emily, Milena,
Danilo, Camila), tristeza (Miguel, Daniel, Samuel, Ana, Luana, Regina) e medo (Lucas,
Rafael, Ruth) frequentemente aparecem nas falas dos participantes. Em dois casos de
participantes diagnosticados (Jorge e Hugo), há relato do sentimento de vergonha, que não
aparece nas respostas de pessoas não diagnosticadas. Hugo só conversa sobre a doença
quando perguntam, justificando que “me sinto vergonhoso quando a barriga ronca, aí eu vou e
falo”. Dos excertos expostos, entende-se o diagnóstico como aquilo que traz uma surpresa,
que para alguns é traumática.
Nesse sentido, infere-se que “(...) o efeito traumático provém de um furo psíquico, de
uma abolição simbólica, de uma ausência absoluta de representação possível. Nesse furo,
60
nessa hiância, tudo o que existia submergirá” (ANSERMET, 2003, pp. 111-112). Em outras
palavras, do que o sujeito não tem o que dizer, que se depara com o vazio, advém o trauma.
Ansermet (2003) argumenta que da experiência traumática importa que este dê uma resposta
para ir além da repetição de destino de seu trauma, para “(...) que o sujeito volte a ser sujeito
de seu vir a ser em todos os seus componentes, e sobretudo que possa dar uma resposta,
encontrar uma solução, além do que está congelado na repetição, a partir da efração
traumática” (p. 113). Tendo em vista isso, a ausência de uma resposta singular permanece
enquanto repetição traumática exigindo do sujeito uma elaboração.
Por outro lado, alguns entrevistados expressam tranquilidade quanto ao diagnóstico:
“Eu fiquei de boa né, normal” (Dante); “Me senti bem, que, graças a Deus, não senti nada. Ai
eu me senti bem e fui direto fazer os tratamentos pra não operar” (Bento). Ao serem
questionados sobre como se sentiriam caso confirmassem o diagnóstico através do teste de
sangue ou saliva, alguns observam um lado positivo, pois teriam a oportunidade de iniciar
logo o tratamento:
No momento, eu ia ficar triste, é claro, mas por outro lado é bom porque descobriu,
né?! Ia passar para o tratamento o quanto antes, porque no caso do meu primo
mesmo, se ele tivesse ido há 7 anos atrás, teria hoje tava com mais facilidade de
viver, mesmo com a cirurgia (Emily).
É ressaltado também que a possibilidade do tratamento os deixa mais tranquilos
quanto ao diagnóstico da doença:
Eu ficava preocupada, mas no final das contas já fico pensando que tudo vai dar
certo, porque já tem tratamento, né?! (...) mas graças a Deus mudou porque eu tô
vendo que muitos tão fazendo o tratamento e tá ainda bem, outros já morreu, porque
acho que não deu mais certo, mas depende dos médicos e de Deus agora, né?! Aí eu
fico mais tranquila um pouco (Lara);
Porque saber que pode fazer os exames antes e até com antecedência, descobrir esse
caso com antecedência, e dar tempo pra uma cirurgia. Vamos dizer que leva mais
sorte quem descobrir logo, cuidar-se logo, fazer a cirurgia (...) a gente se sente mais
animado já (Lucas).
Assim, os termos “feliz” (Rafael, Luana, Eva), “alegre” (Pedro) também aparecem em
relatos diante da possibilidade do diagnóstico molecular, relacionando isso a uma esperança
de tratamento que pode ocorrer com a identificação precoce da condição. Por fim, há aqueles
que asseguram que: “até hoje nunca me preocupei não com essa doença” (Enzo).
Elena, por sua vez, apesar de esperar um diagnóstico do marido, devido a recorrência
na família, expressa que se sentiu: “Quase tranquila, por conta que a família já tinha, não era
uma coisa de surpresa dele (...) eu já tava com aquela expectativa, porque a irmandade dele,
dos que já tinha feito, tudo tinha (...)” (Elena). Nesse exemplo, notamos que o diagnóstico não
61
a tranquilizou, permanece como algo estranho e incerto, apesar de esperado. De forma
semelhante, a fala de Max que esperava o adoecimento, por causa dos casos na família, porém
permanece uma negativa “não é nem tão assustador”, que faz referência ao caráter assustador
da doença:
Como na nossa família já tem muita coisa, não é nem tão… como é que fala? Não é
nem tão assustador, que já aconteceu com muita gente, já teve um monte da família,
aí já tá quase como se fosse normal, sabe? Normal não é, assim, vai levando a vida,
né?! (...) vai levando a vida sem muito assombro, sem se assombrar demais (Max).
Por fim, há alguns familiares que expressam não saber de modo algum sobre a PAF,
como é o caso de Pedro que afirma que “nunca ninguém me falou, nunca acompanhei, nem
ouvi falar por rádio ou por televisão” e Samuel que diz que nunca ouviu falar na doença,
alegando sobre os parentes que: “Eles não falam pra gente (sobre a doença), eles fica só pra
eles lá”. Nessas falas, os entrevistados não expressam a preocupação quanto a ausência de um
diagnóstico e indicam certo distanciamento até mesmo do ouvir falar da doença, apesar de ter
conhecimento de sua existência na família.
Diante do que foi exposto, foram observadas incertezas em tempo anterior e posterior
à confirmação do diagnóstico através da colonoscopia. Antes deste marco, não se sabe se virá
a desenvolver a enfermidade ou se alguém de relação próxima virá a ter, uma vez que ela é
caracterizada como um acontecimento silencioso. Isto não é sem consequências, a resposta do
sujeito vai desde aceitação do destino provido por Deus e/ou realização dos exames para
antecipar o tratamento cirúrgico, tal qual os desarranjos que podem ser traumáticos.
Dessa forma, entre as certezas que marcam e as incertezas insuportáveis de sustentar,
traumáticas, existe a possibilidade de uma resposta singular vir a ser trabalhada
subjetivamente. Depreende-se que a subjetivação de uma maneira de lidar com o adoecimento
e dar continuidade à própria vida, em seus próprios termos, pode corresponder à não adesão
ou adesão a um tratamento.
Violência da finitude
Na presente categoria são discutidas falas a respeito da finitude associada à PAF.
Nesse contexto, percebemos diferentes modos de apreensão da morte que se vinculam a uma
aceitação da finitude ou até, para alguns, algo próximo de uma violência relacionada à
dimensão traumática. Assim, ressalta-se a contingência dos acontecimentos para o sujeito, que
indica a singularidade de cada caso.
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Apesar da origem da PAF ser desconhecida no contexto familiar, por vezes, a doença é
associada a um fim específico. Os entrevistados ao contarem sobre o falecimento de algum
familiar, a relacionaram a um tipo de morte decorrente da hereditariedade, e que porta uma
dimensão trágica relacionada ao estigma da doença hereditária: “Ah, porque o povo diz ‘ah,
porque é dessa família’, morre só dessa doença, a gente tem essa tristeza, mas eu vejo aí
outras famílias também acontece” (Luiza). Lucas diz que se acostumou a conviver com a ideia
da morte uma vez que muitos familiares já foram pelo mesmo motivo:
Mesmo que diga assim: tem que morrer antes do tempo (risos), mas a gente parece
que acostuma como... conviver com o problema, porque já morreu tios do pai, primo
do pai, né, que é tio no caso, morreu primos e parece que a gente vai acostumando
com o problema e vai procurando evitar.
Do modo que é retratado, a origem incerta e passada pelo sangue (Naomi, Talia) se
encerra na mesma finalização, como se fosse parte de um destino, algo incontornável e
trágico. Além disso, relata-se que muitos dos que morreram não chegaram a ser
diagnosticados com a doença, mas, pelos sintomas, “a gente sente que era a mesma coisa da
gente” (Jorge). Há, portanto, um reconhecimento da família enquanto coletividade através da
morte pela mesma doença.
Nessa perspectiva, articula-se a noção de família à de complexos explorada por Lacan
(1981) que, como já dito, são estruturas inconscientes constituintes e constitutivas do sujeito.
A definição de complexo familiar traz consigo certo teor trágico à medida que tende à
repetição daquilo que foi apreendido primordialmente como referência na família. O caráter
repetitivo dos complexos, no entanto, não exclui a singularidade das respostas possíveis dos
sujeitos. Apesar disso, em alguns casos nota-se a manutenção de uma certeza de ser uma
sentença de morte, de ser algo normal ou de continuar como algo distante.
Sobre a relação estreita da PAF e a morte, há a fala de Ana que indica uma
antecipação da morte ao ser perguntada como se sentiria em caso de diagnóstico confirmado:
“ai, eu ia me sentir tão triste, acho que eu ia morrer logo. Por isso que eu não faço muita
questão de fazer” (Ana). Ela ainda enfatiza sua recusa em receber qualquer diagnóstico: "Eu
tenho tanto medo de fazer (o teste de sangue ou saliva) e acusar que eu tenho (...) Acho que eu
morria antes de Deus me chamar, só do susto". De modo semelhante, Pedro e Milena
caracterizam o diagnóstico como algo impactante, de certo modo até violento,
respectivamente, expressam: “descobriu já foi fuzilando” e que se sentiria “acabada (riso
breve)”. Nesse sentido, para alguns entrevistados o diagnóstico se aproxima de uma violência
que os atinge no corpo, como Pedro que compara o diagnóstico a uma morte por fuzilamento,
63
ou que os confronta com sua finitude, como ainda expresso pelo termo “acabada” da fala de
Milena.
Destarte, é possível perceber que a PAF impacta a vida do sujeito, não se limitando
apenas à sua saúde, mas levantando questões em torno do planejamento familiar, sendo a não
opção de continuar a descendência como uma resposta possível. Assim, Naomi indica que
tomaria outras decisões se tivesse descoberto em outro momento: “Eu acho que eu não tinha
não engravidado né, tinha tomado o máximo de cuidado né, porque eu ter que saber porque já
eles já ia nascer com o mesmo problema, como já é de família né”. A doença traz como marca
essa continuidade, de modo que ao se referir à paternidade, Levi afirma: “Eu sinto que…
botar no mundo, aí vem depois, como é que diz? Com a sentença pra eles… Não penso em
ter filhos não”. Dante expressa preocupação semelhante em relação aos mais novos, no que
diz respeito a um possível desenvolvimento da doença:
Eles tão novos, né?! Pra entrar numa cirurgia. Tão começando a viver a vida agora
(...) Se tivesse como tirar os pólipos sem ter que operar né, melhor seria. Os meninos
novo, tão começando a vida agora, pessoa com 18/20 anos já ser operado, a vida
nunca vai continuar sendo normal.
Outra preocupação acerca dos membros mais novos da família corresponde ao temor
dos pais em morrer e deixá-los:
Bruna: Aí, eu entrei um pouquinho em choque porque eu tenho uma menina de 9
anos, a pessoa pensa logo nos filhos, né?! Não é nem na gente primeiro, primeiro
pensa nas crianças…
Entrevistadora: você se preocupa dela ter também, é isso?
Bruna: Não, tenho medo de morrer e deixar ela (...).
Emily expressa opinião semelhante, ao falar: “eu prefiro morrer do que ver uma filha
mais nova do que eu, com filho pra criar, morrer”. Desse modo, as incertezas quanto à
finitude não se restringem à preocupação de os mais novos terem herdado a doença, mas
também de os filhos ficarem sozinhos.
Outras falas, antagonicamente, afirmam certa “normalidade” diante do diagnóstico de
algum familiar, como algo já esperado. Enzo, quando começaram a aparecer os casos na
família, se sentiu “normal”, pois eles eram parentes só por parte dos avós. Se fizesse o teste
(de sangue ou saliva) e acusasse que tem a doença, conta “me sentiria normal mesmo, eu não
ia … uma coisa que eu não… bom, a gente ia ficar sabendo, mas eu não ia colocar na minha
mente que eu tava com ela e ia ter que ser isso, não” (Enzo). Sofia também expressa que,
diante do diagnóstico de uma pessoa próxima, a PAF é algo que trouxe uma questão e se
encerrou com a operação: "Fiquei normal (...) hoje em dia me sinto bem porque ele já operou
64
e, graças a Deus, tá bem” (Sofia). De maneira similar, Dante diante do seu diagnóstico de
PAF afirma: “Eu fiquei de boa né, normal” (Dante). Eric, por sua vez, fala “ia ficar assim
mesmo” (Eric). Enzo, por sua vez, expressa que “até hoje nunca me preocupei não com essa
doença”.
Assim sendo, o modo particular de se haver com a doença inclui diferentes respostas
diante do real vinculado à finitude, que podem ser manifestados na nuance de preocupação à
normalidade. A emergência desse real, como expresso por Miguel diante da possibilidade de
ter a PAF, é vinculada a uma surpresa que afeta o sujeito: “me sentiria muito magoado,
porque é uma coisa que eu esperava não ter em mim e de repente apareceu”. Levi, por sua
vez, é surpreendido pelos desdobramentos do diagnóstico: “Eu me senti um pouco
impressionante, porque uma pequena coisa ser um desarranjo desse”. Dessa maneira, a
iminência da finitude em decorrência da PAF pode ser violenta ao colocar em cena para o
sujeito a dimensão do real de sua morte.
Diante do exposto, alguns entrevistados vincularam um tipo de morte na família
associada à PAF, como uma marca inflexível, tida como uma violência ou uma sentença
imposta pela genética. Todavia, o próprio diagnóstico ou morte nem sempre são o que afetam
o sujeito, mas incertezas colocadas por sua finitude para o outro, como os filhos, também são
evidenciadas a partir das falas.
Conclusão
Através da análise das entrevistas, optamos pelo recorte das implicações subjetivas
referentes à PAF. Dentre diversos aspectos possíveis para realizar uma leitura, a delimitação
das categorias de discussão consistiu em um desafio. A partir disso, destacou-se a dimensão
da singularidade e com isso a necessidade de reencontrar o um, singular, a partir do múltiplo e
universal no que tange às incertezas quanto à doença.
Nesse sentido, apesar da doença referir-se a algo hereditário, destacado como
“familiar”, constata-se que, do ponto de vista subjetivo, não se trata de uma família, mas de
famílias. Desse modo, conclui-se a importância de considerar a heterogeneidade dos núcleos
familiares, bem como as implicações do diagnóstico ou da possibilidade deste para cada
sujeito. Nesses casos, não há uma marca única referente à PAF, mas sim marcas múltiplas que
podem variar em cada núcleo familiar como também singularmente.
65
A partir disso, observamos que as implicações subjetivas envolvem incertezas quanto
à origem da doença nos núcleos familiares e no próprio corpo. Para os que são questionados
em relação ao conhecimento de sua origem, há referências ao meio ambiente, à
hereditariedade e ao destino confiado por Deus. Essas compreensões implicam diferentes
modos de ser afetado, como sentimentos de felicidade ou de tristeza em torno da descoberta
do diagnóstico.
Para alguns, receber o diagnóstico se aproxima de uma violência, uma sentença de
morte, enquanto outros avaliam de forma positiva a descoberta pela possibilidade de iniciar o
tratamento. Portanto, foram verificadas diferentes formas subjetivas de lidar com a PAF. De
todo modo, as incertezas quanto à origem convocaram os entrevistados a refletir sobre a
finitude e o que fazer ante a iminência desta. Observou-se que algumas respostas emergiram
diante daquilo que é incontornável do ponto de vista genético: decisão de realizar ou não a
cirurgia redutora de risco, opção por ter ou não ter filhos e aceitação ou recusa de um destino
imposto por Deus.
Conclui-se que as incertezas marcaram uma ausência, sendo este vazio,
necessariamente, o que dá espaço para o surgimento de algo novo. Sugere-se uma escuta
clínica para dar lugar às vivências dessa família, levando em conta a dimensão da
imprevisibilidade de cada caso, para dar condições do sujeito encontrar meios de situar sua
existência. Esses resultados ilustram a importância da abordagem subjetiva no cuidado
integral a pessoas com PAF no Sistema Único de Saúde.
Trabalhos futuros poderão investigar como a PAF é vivenciada pelas diferentes
gerações desses núcleos familiares.
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An Observational Study. Diseases of the Colon and Rectum, v. 62, n. 10, p. 1204-1211, 2019.
68
4.5. Produto 5 - artigo
A proposta para a elaboração deste artigo surgiu durante a disciplina eletiva “Genética
e câncer”, cursada por esta mestranda no Instituto de Biologia da Universidade de São Paulo
no período em que foi realizada a coleta de dados desta pesquisa. O texto a seguir corresponde
à versão inicial, com perspectiva de ser desenvolvido com ênfase nos aspectos éticos, legais e
sociais, subjacentes ao diagnóstico de PAF em uma família com diversas vulnerabilidades.
Título preliminar: Precision medicine and vulnerability: a reflexive report.
Authors:
Mariana Novaes Santos, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Faculdade de
Medicina, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, Brasil.
Ida Cristina Gubert, Coordenação do Comitê de Ética da Universidade Federal do Paraná,
Curitiba, Brasil.
Isabella Lopes Monlleó, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Programa de PósGraduação em Ciências da Saúde, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Alagoas,
Maceió, Brasil.
In a rural community from one of the poorest states of Brazil there is a huge family
with at least 30 members affected by familial adenomatous polyposis (FAP). FAP is a
hereditary cancer syndrome caused by germline variants in the APC gene. Its main
manifestation is the presence of numerous polyps on colon and rectum. Virtually, 100% of the
affected individuals develop colorectal cancer (CRC) up to 50 years of age. The minimal
follow up includes annual colonoscopy, for diagnosis and assessment of the lesions,
associated with the risk-reducing surgery, intervention based on the principles of precision
medicine.
The city where this family lives has the second lowest Gross Domestic Product of the
state and insufficient sanitary resources, which poses an obstacle on the access to specialized
exams through the public health system. In addition, more than 50% of the family members
live below the poverty line and cannot afford private healthcare.
Most affected individuals had late diagnosis, some of them already with CRC. Their
first genetic consultation occurred only three months ago, when the medical genetics research
69
group of the Federal University of Alagoas started an investigation protocol in the community
in which these people. A 60-year-old man, illiterate, who has been suffering from many daily
episodes of bloody diarrhea in the past months, caught everyone’s attention. During a
conversation at his residence – a small building in poor conditions, where there wasn’t
canalized water and electric energy until a few years ago – he happily showed us his corn
plants and talked about his sheep. He told us that he does not consider his intestinal habit
abnormal neither thinks he needs medical assistance; additionally, he never heard about FAP
neither showed interest to learn about it. Most of his relatives have similar educational level
and socioeconomic conditions.
APC gene sequencing of a volunteer relative revealed a germline pathogenic variant
never described before. The phenotypic particularities related to this variant and whether it is
necessary to take additional surveillance measures are still unknown.
Indeed, contributions to science are never irrelevant, neither innocuous. In a scarcity
of material and immaterial resources landscape, as seen in this family, it is imperative to
question: which benefits this research will provide to this family? How is it possible to
overcome the abyss between the precarious access to healthcare and the available technology?
Even if the access is provided, what is the impact of lack of health literacy, empowerment and
citizenship on their global care? Is there equality in precision medicine?
Unfortunately, despite the advances of precision medicine on an exponential rhythm, it
is not possible yet to witness, at the same pace, its impact on the improvement of health care
in vulnerable populations. As a citizen inserted in a society of concurrent interests, the
scientist is not exempted from ethical and moral responsibility and, therefore, cannot avoid
these reflections. In any case, the pathway to the global access to these resources undoubtedly
involves the literacy, citizenship and empowerment of these populations.
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10, p. 1122–1132, 2021.
71
5. CONCLUSÕES
Este estudo deu início à linha de pesquisa de câncer hereditário na UFAL. Os
resultados permitiram concluir que:
a) A família estudada apresenta polipose adenomatosa familiar clássica com fenótipo
intestinal intermediário, compatível com padrão de herança autossômico dominante,
segregando em pelo menos 5 gerações.
b) Verificou-se que se trata de uma comunidade com predomínio de pessoas não
alfabetizadas, de baixa renda, vivendo em domicílios sem saneamento básico em área
rural, vinculadas a uma unidade de saúde localizada a cerca de 5 km, sem acesso a
transporte público. Há cerca de 100 anos, os integrantes dessa grande família
convivem com parentes que padecem de uma doença hereditária e grave, sem
compreender completamente que doença é essa, como ela se denomina, quais são os
sintomas, quais as consequências para a saúde e como ela é transmitida. Em média, os
familiares apresentaram IDF e TLS baixos, de 0,476 e 23,4, respectivamente.
c) Observou-se que, embora se trate de condição genética com penetrância completa e
expressividade pouco variável, as implicações subjetivas para os integrantes da família
estudada se manifestam de maneira heterogênea, tanto entre os núcleos familiares
quanto individualmente. Os resultados da análise dos dados psicológicos ilustraram a
importância da abordagem subjetiva no cuidado integral a pessoas com PAF no
Sistema Único de Saúde.
d) Foi identificada a variante c.1255delA(p.Thr419Profs*35) no gene APC, que foi
depositada na dbSNP do The National Center for Biotechnology Information (NCBI)
sob ss2137544318 e estará disponível publicamente no lançamento do próximo
dbSNP Build (B156). A análise in silico confirmou sua classificação como patogênica
segundo recomendações do American College of Medical Genetics and Genomics e da
Association for Molecular Pathology. A localização da alteração no éxon 10 do gene
APC corrobora a literatura quanto ao fenótipo intestinal.
Como devolutiva social da pesquisa, o teste de diagnóstico molecular para os
integrantes da família estudada foi padronizado pela técnica de PCR-AE. Este teste está
implantado no LGMH do HUPAA-UFAL e encontra-se disponível para os familiares
interessados mediante aconselhamento genético pré e pós-teste.
72
6. LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS
A principal limitação deste estudo foi a impossibilidade de realizar rastreamento de
manifestações extraintestinais da PAF para avaliar possíveis correlações genótipo-fenótipo
associadas à nova variante identificada no gene APC. Apesar disso, nenhum participante
afetado por PAF teve, até o momento, diagnóstico de nenhuma dessas manifestações.
Como perspectiva, será iniciado o ambulatório de Oncogenética do HUPAA-UFAL
para oferecer aconselhamento genético aos familiares interessados, sintomáticos ou não.
Também está prevista a realização de um curso de capacitação sobre PAF com os
profissionais da atenção primária à saúde, mediado pela Secretaria de Saúde do município de
residência da família. Essas iniciativas poderão melhorar o cuidado global a essas pessoas,
através de seguimento personalizado, com foco em prevenção de câncer colorretal,
diagnóstico precoce, cuidados pré-sintomáticos e tratamento, além de apoio psicológico com
escuta clínica.
Além disso, o estudo foi ampliado para outras nove famílias não relacionadas
constituídas por pessoas diagnosticadas com síndrome polipoide e/ou câncer colorretal de
início precoce. A este estudo vinculam-se três alunos de iniciação científica (PIBIC 20222023) e um candidato a mestrado, cujos projetos reproduzirão os métodos utilizados nesta
pesquisa e contam com suporte financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de
Alagoas.
Por fim, a médio e longo prazos pretende-se implantar um registro estadual de pessoas
com síndromes de câncer hereditário, incluindo aspectos sociodemográficos, clínicos e
genéticos, para nortear a elaboração de políticas de saúde para este grupo populacional.
73
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75
APÊNDICES
APÊNDICE A – Termos de Consentimento e Assentimento Livre e Esclarecido.
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
EMPRESA BRASILEIRA DE SERVIÇOS HOSPITALARES
UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PROF. ALBERTO ANTUNES
CARTA PARA OBTENÇÃO DE TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Car(o,a) Sr(a),
Você está sendo convidad(o,a) a participar de pesquisa intitulada Polipose Adenomatosa
Familiar em Alagoas, a ser desenvolvida por Mariana Novaes Santos (RG nº
2002006012528 SSP/AL) e Isabella Lopes Monlleó (RG nº 906.314 SSP/AL). A seguir,
encontram-se as informações relativas a sua participação nesta pesquisa:
1. O estudo se destina a conhecer as particularidades da Polipose Adenomatosa Familiar
presentes em você e seus familiares, para serem discutidas em meio científico, neste caso o
mestrado. Para tanto, será necessário relatar seu quadro clínico, incluindo os dados
retirados da história, exames de sangue, colonoscopia resultado anatomopatológico da sua
biópsia, e informações obtidas através de exame clínico realizado durante seu atendimento.
2. A importância deste estudo é a aquisição de um maior conhecimento a respeito da
Polipose Adenomatosa Familiar em Alagoas.
3. Os resultados que se desejam alcançar são os seguintes: compreender como as
características da Polipose Adenomatosa Familiar se comportam em sua família e conhecer
as alterações genéticas responsáveis por essa patologia em Alagoas.
4. A coleta de dados começará em 20/08/2021 e terminará em 19/08/2023.
5. O estudo será feito através de: (1) entrevistas, presenciais ou por via telefônica, (2)
revisão de prontuários do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes (HUPAA/UFAL) e
(3) análise genética de alguns participantes, a partir de exames de sangue ou de coleta de
saliva e (4) avaliação da presença de pólipos através de colonoscopia em 2 participantes
sem sintomas.
6. A sua participação será na(s) seguinte(s) etapa(s) - a ser assinalado pelas pesquisadoras:
entrevistas presenciais ou por via telefônica, ambas com gravação de áudio +
consulta e fotodocumentação de seu prontuário no HUPAA.
realização de colonoscopia.
coleta de sangue e/ou de saliva para análise do DNA.
7. Os incômodos e possíveis riscos à sua saúde física e/ou mental são:
76
•
•
•
•
•
•
•
Necessidade de decidir entre realizar ou não teste genético capaz de detectar
alteração genética associada à suscetibilidade ao câncer colorretal e outros tipos de
câncer;
Impacto emocional provocado pelo diagnóstico de câncer colorretal ou da presença
de alteração genética relacionada ao desenvolvimento deste;
Impacto emocional provocado pela possibilidade de descobrir, durante a execução
da pesquisa, que alguns de seus parentes apresentam Polipose Adenomatosa
Familiar, câncer colorretal ou alteração genética relacionada ao desenvolvimento
deste;
Impacto emocional provocado pela possibilidade de descobrir, durante a execução
da pesquisa, que pode transmitir ou ter transmitido a alteração genética relacionada
ao desenvolvimento de câncer colorretal a seus ou suas filh(os,as);
Impacto psicológico provocado pelo recebimento de informações anteriormente
desconhecidas sobre sua doença ou a doença de algum familiar.
Desconforto e/ou ocorrência de complicações relacionadas à colonoscopia, desde
leves, como dor abdominal inespecífica/distensão, a graves, como perfuração
intestinal e hemorragia digestiva baixa. Para minimizar tais intercorrências, o exame
será realizado por profissional habilitado (cirurgião gastrointestinal) em ambiente
hospitalar.
Dor e hematoma no local da punção de sangue periférico. Para minimizar tais danos,
a coleta será realizada no HUPAA, por profissional habilitado e experiente. A coleta
de saliva por kit comercial não implica em danos colaterais.
8. Os benefícios esperados com a sua participação nesta pesquisa, mesmo que não
diretamente são:
• Possibilitar medidas de prevenção de complicações dessa patologia, como câncer
colorretal e outros tipos de câncer.
• Proporcionar reflexão e conhecimento dos participantes sobre o tema e,
consequentemente, ter melhores resultados quanto ao tratamento e à prevenção de
complicações;
• Ser inserido em protocolo de rastreamento de câncer de alto risco para prevenção,
diagnóstico precoce e tratamento.
• Implantar técnica para diagnóstico molecular de Polipose Adenomatosa Familiar no
Laboratório de Genética Molecular Humana do Serviço de Genética Clínica (SGC) do
HUPAA/UFAL, que poderá ser incorporada à assistência aos usuários do SUS;
• Contribuir para o avanço do conhecimento sobre Polipose Adenomatosa Familiar na
população alagoana;
9. Utilização da amostra de sangue e/ou saliva: o sangue e/ou saliva coletados contem o
seu DNA. Uma parte deste DNA irá para o laboratório contratado para realizar os testes
diagnósticos da Polipose Adenomatosa Familiar. A outra parte do seu DNA será utilizada
para confirmar o resultado do teste diagnóstico. Esta confirmação será feita no Laboratório
de Genética Molecular Humana do SGC/HUPAA/UFAL. Após a realização dos testes
genéticos diagnósticos e confirmatórios, se sobrar DNA ou amostras de sangue e/ou saliva,
estes serão descartados.
10. Acompanhamento de saúde e aconselhamento genético: a Dra. Isabella Lopes
Monlleó, médica geneticista do SGC/HUPAA/UFAL, informará os resultados dos seus
exames genéticos e, se você quiser, realizará o aconselhamento genético, como parte do
seu acompanhamento de saúde no HUPAA, de forma gratuita. Os seus dados são
confidenciais e não serão repassados a terceiros como seguradoras, empregadores,
supervisores hierárquicos, entre outros. Os mecanismos de proteção aos seus dados
incluem: 1) apenas os pesquisadores terão acesso à gravação da sua entrevista e às suas
77
respostas ao questionário e 2) para o armazenamento do seu DNA no Laboratório de
Genética Molecular Humana do HUPAA será utilizado um número, não diretamente
relacionado ao seu nome.
11. Disponibilização de informações em bases de dados científicas nacionais e/ou
mundiais: como a Polipose Adenomatosa Familiar é uma doença que pode levar ao câncer
colorretal e alguns aspectos variam entre as regiões do país e do mundo, é importante
comparar as características clínicas e genéticas de pessoas no Brasil e de outros países.
Para isso, é necessário inserir informações médicas e resultados de testes genéticos em
bases de dados públicas. No compartilhamento dos dados é sempre assegurado que NÃO
haverá qualquer identificação dos participantes, ou seja, não aparecerão informações como
nome, sobrenome, filiação, endereço, número de registro hospitalar, cartão nacional de
saúde ou qualquer outra que permita reconhecer você.
12. Você poderá contar com assistência telefônica, informada abaixo.
13. Você será informad(o,a) do resultado final da pesquisa e, sempre que desejar, serão
fornecidos esclarecimentos sobre cada uma das etapas do estudo.
14. Você será livre para recusar-se a participar, retirar o consentimento ou interromper a
participação a qualquer momento. A participação é voluntária e não determinará qualquer
risco. A recusa em participar não irá acarretar qualquer penalidade, perda de benefícios ou
modificação na forma em que você é atendid(o,a) pelos médicos assistentes e
pesquisadores.
15. Sigilo e privacidade: você tem a garantia de que sua identidade será mantida em sigilo
e nenhuma informação será dada a pessoas que não façam parte da equipe de
pesquisadores. Contudo, as informações armazenadas eletronicamente no prontuário
podem ser acessadas por profissionais cadastrados no HUPAA, mediante utilização de
senha. Não há como impedir este acesso. Poderá ser necessário usar seus dados incluindo
fotos da sua colonoscopia e biópsia em reuniões e publicações científicas, porém não
haverá fotos da sua face, do seu corpo ou da sua casa. As pesquisadoras assumem o
compromisso de que seu nome ou qualquer dado de identificação (filiação, local de
atendimento, ou outras informações que permitam sua identificação) não serão divulgados.
16. Não existirão despesas ou compensações pessoais para você em qualquer fase do
estudo, incluindo exames e consultas. Também não há compensação financeira relacionada
a sua participação. Se existir qualquer despesa adicional, ela será absorvida pelo orçamento
da pesquisa.
17. Você será indenizad(o,a) por qualquer dano que venha a sofrer com a sua participação
na pesquisa (nexo causal).
18. Você receberá uma via do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado por
todos.
Anexo está o termo de consentimento livre e esclarecido para ser assinado caso não tenha
ficado qualquer dúvida.
78
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (T.C.L.E)
Eu, _____________________________________________________, portador(a) do
documento de identidade nº _______________________, fui informad(o,a) dos objetivos da
pesquisa acima de maneira clara e detalhada e esclareci minhas dúvidas. Discuti com os
pesquisadores sobre a minha decisão participar desse estudo. Declaro que autorizo a
utilização
de
meus
dados,
além
de
meus
exames
laboratoriais/de
imagem/anatomopatológicos. Sei que em qualquer momento poderei solicitar novas
informações e motivar minha decisão se assim o desejar. Os pesquisadores certificaram-me
de que todos os dados desta pesquisa serão confidenciais. Também sei que caso existam
gastos adicionais, estes serão absorvidos pelo orçamento da pesquisa e não terei nenhum
custo com esta participação.
Estando consciente dos meus direitos e responsabilidades, concordo voluntariamente com a
minha participação nesse estudo e DOU O MEU CONSENTIMENTO SEM QUE PARA ISSO
EU TENHA SIDO FORÇAD(O,A) OU OBRIGAD(O,A). Sei também que poderei retirar o meu
consentimento a qualquer momento, antes ou durante o estudo, sem penalidade ou prejuízo
ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido. Recebi uma cópia deste termo
de consentimento livre e esclarecido e me foi dada a oportunidade de ler e esclarecer as
minhas dúvidas.
Endereço da equipe da pesquisa:
Instituição: Hospital Universitário Professor Alberto Antunes/Universidade Federal de
Alagoas –
Unidade Laboratorial de Anatomia Patológica/Serviço de Genética Clínica.
Endereço: Av. Lourival Melo Mota, S/N, Cidade Universitária. Maceió-AL. CEP: 57072-900.
Telefone: (82) 3202-3774 - Horário de Atendimento: das 8:00 às 12:00hs.
Contatos de urgência: Mariana Novaes Santos e Isabella Lopes Monlleó
Instituição: Hospital Universitário Professor Alberto Antunes/Universidade Federal de
Alagoas –
Unidade Laboratorial de Anatomia Patológica/Serviço de Genética Clínica.
Endereço: Av. Lourival Melo Mota, S/N, Cidade Universitária. Maceió-AL. CEP: 57072-900.
Telefones: (82) 98701-0351 e 3202-3774
ATENÇÃO: O Comitê de Ética da UFAL analisou e aprovou este projeto de pesquisa. Para
obter mais informações a respeito deste projeto de pesquisa, informar ocorrências
irregulares ou danosas durante a sua participação no estudo, dirija-se ao:
Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Alagoas
Prédio do Centro de Interesse Comunitário (CIC), Térreo, Campus A. C. Simões,
Cidade Universitária
Telefone: 3214-1041 – Horário de Atendimento: das 8:00 às 12:00hs.
E-mail: cep@ufal.br
Maceió,
de
de
.
Assinatura ou impressão datiloscópica d(o,a)
voluntári(o,a) ou responsável legal e rubricar as demais
folhas
Nome e assinatura d(o,a) pesquisador(a) responsável
pelo estudo (rubricar as demais páginas)
79
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
EMPRESA BRASILEIRA DE SERVIÇOS HOSPITALARES
UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PROF. ALBERTO ANTUNES
CARTA PARA OBTENÇÃO DE TERMO DE ASSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Queremos convidar você para participar da pesquisa Polipose Adenomatosa Familiar em
Alagoas, que vai ser feita por Mariana Novaes Santos (RG nº 2002006012528 SSP/AL) e
Isabella Lopes Monlleó (RG nº 906.314 SSP/AL). Abaixo, você vai encontrar algumas
informações sobre a sua participação nesta pesquisa:
1. Este estudo está sendo feito para conhecer melhor as características da Polipose
Adenomatosa Familiar em você e seus parentes. Queremos discutir essas informações com
outros pesquisadores e, para isso, vamos precisar explicar para eles o que observamos nas
nossas consultas e nos seus exames.
2. Este estudo é importante para conhecermos melhor como é essa doença aqui em
Alagoas.
3. Quando o estudo terminar, esperamos ter conseguido entender melhor como a Polipose
Adenomatosa Familiar se comporta na sua família e descobrir qual é a causa dessa doença
em Alagoas.
4. Vamos começar a pegar as informações para fazer a pesquisa no dia 20/08/2021 e
vamos terminar no dia 19/08/2023.
5. Para conseguir pegar todas essas informações, vamos precisar conversar com você e
seus parentes (no hospital ou por telefone) – essas conversas serão gravadas – e vamos ler
e tirar foto do seu prontuário. Existem outras etapas nesta pesquisa, mas você não vai
participar delas.
6. Ao participar desta pesquisa pode ser que você tenha um desconforto emocional por
conversarmos sobre assuntos que podem deixar algumas pessoas incomodadas, como:
aprender coisas que você ainda não sabia sobre a Polipose Adenomatosa Familiar,
descobrir que tem Polipose Adenomatosa Familiar ou câncer colorretal ou que pode ter
essas doenças no futuro.
7. Somente os pesquisadores vão saber das informações que pegarmos sobre você durante
sua participação nesta pesquisa. Pessoas de fora da pesquisa não vão conseguir saber
quem você é ou que você participou deste estudo. Vamos usar essas informações somente
para pesquisa, e só vamos compartilhar com outros pesquisadores através de revistas
científicas ou encontros de cientistas. Poder ser preciso usar fotos dos seus exames, mas
não vamos usar fotos do seu rosto, do seu corpo ou da sua casa.
8. Se você decidir participar desta pesquisa, você pode ajudar os pesquisadores a
entenderem melhor sobre a Polipose Adenomatosa Familiar e, com isso, conseguirem criar
um jeito de, no futuro, fazer no hospital o exame apara detectá-la, para ajudar outras
pessoas, ou talvez até você e sua família, a prevenir o câncer ou fazer um
acompanhamento melhor da doença.
80
9. Acompanhamento de saúde e aconselhamento genético: a Dra. Isabella Lopes
Monlleó, médica geneticista do SGC/HUPAA/UFAL, vai poder realizar, se você quiser, um
procedimento chamado aconselhamento genético, que é uma conversa sobre a Polipose
Adenomatosa Familiar e quais são as chances de seus filhos, no futuro, terem essa doença.
Todas as informações que conseguirmos sobre você, incluindo a gravação da entrevista,
são confidenciais e não vamos passa-las para ninguém que não esteja envolvido na
pesquisa.
9. Você vai poder ligar para as pesquisadoras, se precisar. Os telefones estão escritos na
última página.
10. Quando o estudo terminar, vamos te falar os resultados e, se você quiser, também
podemos ir te contando os resultados aos poucos, ao longo do estudo.
11. Você vai poder desistir ou parar de participar desta pesquisa a qualquer momento, sem
causar nenhum problema para você ou para sua família. Além disso, nós vamos continuar te
atendendo do mesmo jeito, sem nenhuma mudança.
Na próxima página está o termo de assentimento livre e esclarecido para ser assinado caso
não tenha ficado qualquer dúvida.
81
TERMO DE ASSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (T.A.L.E)
Eu, _____________________________________________________, portador(a) do
documento de identidade nº _______________________, compreendi tudo o que me foi
informado sobre a minha participação nesta pesquisa e, sabendo dos meus direitos, das
minhas responsabilidades, dos riscos e dos benefícios da minha participação, concordo em
participar deste estudo e DOU O MEU CONSENTIMENTO SEM QUE PARA ISSO EU
TENHA SIDO FORÇADO OU OBRIGADO.
Endereço da equipe da pesquisa:
Instituição: Hospital Universitário Professor Alberto Antunes/Universidade Federal de
Alagoas –
Unidade Laboratorial de Anatomia Patológica/Serviço de Genética Clínica.
Endereço: Av. Lourival Melo Mota, S/N, Cidade Universitária. Maceió-AL. CEP: 57072-900.
Telefone: (82) 3202-3774 - Horário de Atendimento: das 8:00 às 12:00hs.
Contatos de urgência: Mariana Novaes Santos e Isabella Lopes Monlleó
Instituição: Hospital Universitário Professor Alberto Antunes/Universidade Federal de
Alagoas –
Unidade Laboratorial de Anatomia Patológica/Serviço de Genética Clínica.
Endereço: Av. Lourival Melo Mota, S/N, Cidade Universitária. Maceió-AL. CEP: 57072-900.
Telefone: (82) 98701-0351 e 3202-3774
ATENÇÃO: O Comitê de Ética da UFAL analisou e aprovou este projeto de pesquisa. Para
obter mais informações a respeito deste projeto de pesquisa, informar ocorrências
irregulares ou danosas durante a sua participação no estudo, dirija-se ao:
Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Alagoas
Prédio do Centro de Interesse Comunitário (CIC), Térreo, Campus A. C. Simões,
Cidade Universitária
Telefone: 3214-1041 – Horário de Atendimento: das 8:00 às 12:00hs.
E-mail: cep@ufal.br
Maceió,
de
de
Assinatura ou impressão datiloscópica
d(o,a) voluntári(o,a) rubricar as demais
folhas
.
Nome e assinatura d(o,a) pesquisador(a) responsável pelo
estudo (rubricar as demais páginas)
82
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO
EMPRESA BRASILEIRA DE SERVIÇOS HOSPITALARES
UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO PROF. ALBERTO ANTUNES
CARTA PARA OBTENÇÃO DE TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Car(o,a) Sr(a),
Você, pai/responsável pel(o,a) menor __________________________________________
está sendo convidad(o,a) a participar de pesquisa intitulada Polipose Adenomatosa
Familiar em Alagoas, a ser desenvolvida por Mariana Novaes Santos, (RG nº
2002006012528 SSP/AL) e Isabella Lopes Monlleó (RG nº 906.314 SSP/AL). A seguir,
encontram-se as informações relativas à sua participação nesta pesquisa:
1. O estudo se destina a conhecer as particularidades da Polipose Adenomatosa Familiar
presentes n(o,a) menor sob sua responsabilidade e seus familiares, para serem discutidas
em meio científico como dissertação de mestrado. Para tanto, será necessário relatar seu
quadro clínico, incluindo os dados retirados da história, exames de sangue, exames de
imagem e anatomopatológicos, além das informações obtidas através de exame clínico
realizado durante seu atendimento.
2. A importância deste estudo é a aquisição de um maior conhecimento a respeito da
Polipose Adenomatosa Familiar em Alagoas.
3. Os resultados que se desejam alcançar são os seguintes: compreender como as
características da Polipose Adenomatosa Familiar se comportam em sua família e conhecer
as alterações genéticas responsáveis por essa patologia em Alagoas.
4. A coleta de dados começará em 20/08/2021 e terminará em 19/08/2023.
5. O estudo será feito através de: (1) entrevistas, presenciais ou por via telefônica - ambas
com gravação de áudio, (2) revisão e fotodocumentação de prontuários do hospital e (3)
análise genética de alguns participantes, a partir de exames de sangue ou de coleta de
saliva.
6. A sua participação será na seguinte etapa: autorizando a participação d(o,a) menor sob
sua responsabilidade na pesquisa.
7. Os incômodos e possíveis riscos à saúde física e/ou mental d(o,a) Sr(a). e/ou d(o,a)
menor são:
• O impacto emocional provocado pelo diagnóstico Polipose Adenomatosa Familiar ou
de câncer colorretal;
• O impacto emocional provocado pela possibilidade de descobrir, durante a execução
da pesquisa, que alguns de seus parentes apresentam Polipose Adenomatosa
Familiar, câncer colorretal ou alteração genética relacionada ao desenvolvimento
deste;
• Impacto emocional provocado pela possibilidade de descobrir, durante a execução
da pesquisa, que pode transmitir ou ter transmitido a alteração genética relacionada
ao desenvolvimento de câncer colorretal a seus ou suas filh(os,as);
83
•
O impacto psicológico provocado pelo recebimento de informações anteriormente
desconhecidas sobre sua doença ou a doença de algum familiar.
8. Os benefícios esperados com a participação d(o,a) menor sob sua responsabilidade nesta
pesquisa, mesmo que não diretamente são:
• Possibilitar medidas de prevenção de complicações dessa patologia, como câncer
colorretal e outros tipos de câncer.
• Proporcionar reflexão e conhecimento dos participantes sobre o tema e,
consequentemente, ter melhores resultados quanto ao tratamento e à prevenção de
complicações;
• Ser inserido em protocolo de rastreamento de câncer de alto risco para prevenção,
diagnóstico precoce e tratamento.
• Implantar técnica para diagnóstico molecular de Polipose Adenomatosa Familiar no
Laboratório de Genética Molecular Humana do Serviço de Genética Clínica (SGC) do
HUPAA/UFAL, que poderá ser incorporada à assistência aos usuários do SUS;
• Contribuir para o avanço do conhecimento sobre Polipose Adenomatosa Familiar na
população alagoana;
9. Acompanhamento de saúde e aconselhamento genético: a Dra. Isabella Lopes
Monlleó, médica geneticista do SGC/HUPAA/UFAL, realizará o aconselhamento genético,
se você e o(a) menor sob sua responsabilidade quiserem, como parte do seu
acompanhamento de saúde no HUPAA, de forma gratuita. Os seus dados são confidenciais
e não serão repassados a terceiros como seguradoras, empregadores, supervisores
hierárquicos, entre outros. Será empregado o seguinte mecanismo de proteção aos seus
dados: apenas os pesquisadores terão acesso à gravação da sua entrevista e às suas
respostas ao questionário.
10. Disponibilização de informações em bases de dados científicas nacionais e/ou
mundiais: como a Polipose Adenomatosa Familiar é uma doença que pode levar ao câncer
colorretal e alguns aspectos variam entre as regiões do país e do mundo, é importante
comparar as características clínicas e genéticas de pessoas no Brasil e de outros países.
Para isso, é necessário inserir informações médicas e resultados de testes genéticos em
bases de dados públicas. No compartilhamento dos dados é sempre assegurado que NÃO
haverá qualquer identificação dos participantes, ou seja, não aparecerão informações como
nome, sobrenome, filiação, endereço, número de registro hospitalar, cartão nacional de
saúde ou qualquer outra que permita reconhecer o(a) menor sob sua responsabilidade.
11. O(a) menor sob sua responsabilidade poderá contar com assistência telefônica,
informada abaixo.
12. Você e o(a) menor sob sua responsabilidade serão informad(os,as) do resultado final da
pesquisa e, sempre que desejarem, serão fornecidos esclarecimentos sobre cada uma das
etapas do estudo.
13. Você e o(a) menor sob sua responsabilidade serão livres para recusar-se a participar,
retirar o consentimento ou interromper a participação a qualquer momento. A participação é
voluntária e não determinará qualquer risco. A recusa em participar não irá acarretar
qualquer penalidade, perda de benefícios ou modificação na forma em que o(a) menor é
atendid(o,a) pelos médicos assistentes e pesquisadores.
14. Sigilo e privacidade: você tem a garantia de que a identidade d(o,a) menor sob sua
responsabilidade será mantida em sigilo e nenhuma informação será dada a pessoas que
não façam parte da equipe de pesquisadores. Contudo, as informações armazenadas
eletronicamente no prontuário podem ser acessadas por profissionais cadastrados no
HUPAA, mediante utilização de senha. Não há como impedir este acesso. Poderá ser
84
necessário usar dados d(o,a) menor sob sua responsabilidade, incluindo fotos de sua
colonoscopia e biópsia em reuniões e publicações científicas, porém não haverá fotos da
sua face, do seu corpo ou da sua casa. As pesquisadoras assumem o compromisso de que
o nome d(o,a) menor sob sua responsabilidade ou qualquer dado de identificação (filiação,
local de atendimento, ou outras informações que permitam sua identificação) não serão
divulgados.
15. Não existirão despesas ou compensações pessoais para o participante em qualquer
fase do estudo, incluindo exames e consultas. Também não há compensação financeira
relacionada a sua participação. Se existir qualquer despesa adicional, ela será absorvida
pelo orçamento da pesquisa.
16. Você será indenizad(o,a) por qualquer dano que (o,a) menor sob sua responsabilidade
venha a sofrer com a sua participação na pesquisa (nexo causal).
17. Você receberá uma via do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado por
todos.
Anexo está o termo de consentimento livre e esclarecido para ser assinado caso não tenha
ficado qualquer dúvida.
85
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (T.C.L.E)
Eu, _____________________________________________________, portador(a) do
documento de identidade nº _______________________, fui informad(o,a) dos objetivos da
pesquisa acima de maneira clara e detalhada e esclareci minhas dúvidas. Discuti com os
pesquisadores sobre a minha decisão de permitir a participação d(o,a) menor sob minha
responsabilidade nesse estudo. Declaro que autorizo a utilização de seus dados, além de
seus exames laboratoriais/de imagem/anatomopatológicos. Sei que em qualquer momento
poderei solicitar novas informações e motivar minha decisão se assim o desejar. Os
pesquisadores certificaram-me de que todos os dados desta pesquisa serão confidenciais.
Também sei que caso existam gastos adicionais, estes serão absorvidos pelo orçamento da
pesquisa e não terei nenhum custo com esta participação.
Estando consciente dos meus direitos e responsabilidades, concordo voluntariamente com a
participação d(o,a) menor sob minha responsabilidade nesse estudo e DOU O MEU
CONSENTIMENTO SEM QUE PARA ISSO EU TENHA SIDO FORÇADO OU OBRIGADO.
Sei também que poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante
o estudo, sem penalidade ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter
adquirido. Recebi uma cópia deste termo de consentimento livre e esclarecido e me foi dada
a oportunidade de ler e esclarecer as minhas dúvidas.
Endereço da equipe da pesquisa:
Instituição: Hospital Universitário Professor Alberto Antunes/Universidade Federal de
Alagoas –
Unidade Laboratorial de Anatomia Patológica/Serviço de Genética Clínica.
Endereço: Av. Lourival Melo Mota, S/N, Cidade Universitária. Maceió-AL. CEP: 57072-900.
Telefone: (82) 3202-3774 – Horário de Atendimento: das 8:00 às 12:00hs.
Contatos de urgência: Mariana Novaes Santos e Isabella Lopes Monlleó
Instituição: Hospital Universitário Professor Alberto Antunes/Universidade Federal de
Alagoas –
Unidade Laboratorial de Anatomia Patológica/Serviço de Genética Clínica.
Endereço: Av. Lourival Melo Mota, S/N, Cidade Universitária. Maceió-AL. CEP: 57072-900.
Telefone: (82) 98701-0351 e 3202-3774
ATENÇÃO: O Comitê de Ética da UFAL analisou e aprovou este projeto de pesquisa. Para
obter mais informações a respeito deste projeto de pesquisa, informar ocorrências
irregulares ou danosas durante a sua participação no estudo, dirija-se ao:
Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Alagoas
Prédio do Centro de Interesse Comunitário (CIC), Térreo, Campus A. C. Simões,
Cidade Universitária
Telefone: 3214-1041 – Horário de Atendimento: das 8:00 às 12:00hs.
E-mail: cep@ufal.br
Maceió,
de
de
Assinatura ou impressão datiloscópica
d(o,a) responsável legal e rubricar as
demais folhas
.
Nome e assinatura d(o,a) pesquisador(a) responsável pelo estudo
(rubricar as demais páginas)
86
APÊNDICE B – Ficha para coleta de dados clínicos.
FICHA CLÍNICA
Sexo biológico:
DN:
Idade:
Naturalidade:
Procedência:
Nome da mãe:
Nome do pai:
ANAMNESE
Diagnóstico de PAF? Não sei
Câncer colorretal? Não sei
Não
Não
Sim Idade do diagnóstico: ______________
Sim Idade do diagnóstico: _________________
Genitor(a) tem PAF ou câncer colorretal?
Não sei Não Sim Nome do(a) genitor(a): _______________________________
__________________________________________________________________________
Se o participante não tiver diagnóstico de PAF ou câncer colorretal, perguntar:
Tem ou já teve sintomas do TGI? (Fazer pergunta estimulada se a resposta for não).
Não Sim Qual(is):
o Alteração do hábito intestinal
o Hemorragia digestiva (alta ou baixa)
o Dor abdominal
o Outro(s):_______________________________________________________
Tem alguma outra doença?
Não sei
Não
Sim
Qual(is):___________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
Tem (ou já teve) alguma dessas doenças?
Não sei
Não
Sim Qual(is):
o Tumor desmoide
o Pólipos em outras partes do TGI
o Câncer em outras partes do TGI
o Outro tipo de câncer. Qual? _____________________________ Idade diagnóstico: ___
o Hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (“nasceu com problema na vista?”)
o Osteomas, dentes supranumerários
o Outra(s) _______________________________________________________________
Já fez alguma cirurgia? (confirmar se foi cirurgia / perguntar se tem relatório / investigar
histórico de internações hospitalares)
Não sei Não Sim
Data
Idade
Qual
___/___/___
___/___/___
___/___/___
87
.
EXAMES COMPLEMENTARES
Já fez colonoscopia? Não sei
Não
Sim (FOTOGRAFAR O LAUDO/IMAGENS)
Data
___/___/___
Resultado o Menos de 10 pólipos
o Entre 10 e 20 pólipos
o Mais de 20 pólipos
Laudo
___/___/___
___/___/___
o Menos de 10 pólipos
o Entre 10 e 20 pólipos
o Mais de 20 pólipos
o Menos de 10 pólipos
o Entre 10 e 20 pólipos
o Mais de 20 pólipos
.
Fez biópsia? Não sei
Não
Sim (FOTOGRAFAR O LAUDO)
Data
___/___/___
Resultado o Pólipo adenomatoso
o Outro tipo de pólipo
o Câncer colorretal
___/___/___
o Pólipo adenomatoso
o Outro tipo de pólipo
o Câncer colorretal
___/___/___
o Pólipo adenomatoso
o Outro tipo de pólipo
o Câncer colorretal
Laudo
.
*Já fez endoscopia digestiva alta? Não sei
Não
Sim Anotar a frequência:
o Anual
o Semestral
o Outra: ___________________
*Já fez ultrassom da tireoide (para avaliação de câncer)?
Não sei Não Sim Anotar a frequência:
o A cada 2 anos
o A cada 5 anos
o Outra: ___________________________
*Já foi para consulta com neurologista (para avaliação de tumor cerebral)?
Não sei Não Sim Anotar a frequência:
o Anual
o Outra:____________________________
*Perguntar somente para os pacientes com diagnóstico de PAF.
88
APÊNDICE C – Questionário socioeconômico.
QUESTIONÁRIO SOCIOECONÔMICO ADAPTADO – ÍNDICE DE DESENVOLVIMENTO FAMILIAR
1) Ausência de vulnerabilidade
• Atenção e cuidado com crianças, adolescentes e jovens
V1 – ausência de menores de um ano
V2 – ausência de criança (0 – 11)
V3 – ausência de criança ou adolescente (0 – 15)
V4 – ausência de criança ou adolescente ou jovem (0 – 29)
•
Presença do cônjuge / dependência econômica
V5 – responsável pela família é do sexo masculino
V6 – responsável pela família é do sexo masculino e vive em presença do cônjuge
•
Ausência de desvantagem física
V7 – ausência de pessoa com incapacidade visual na família ______________________
_______________________________________________________________________
V8 – ausência de pessoa com incapacidade auditiva na família ____________________
_______________________________________________________________________
V9 – ausência de pessoa com incapacidade para deambular na família ______________
_______________________________________________________________________
V10 – ausência de pessoa com deficiências físicas na família _____________________
_______________________________________________________________________
•
Ausência de desvantagem social
V11 – ausência de pessoa com problemas mentais permanentes na família __________
_______________________________________________________________________
V12 – ausência de não-brancos na família
V13 – família não mora em setor classificado como aglomerado subnormal
V14 – responsável pela família reside na mesma cidade desde 2001
V15 – ausência de adultos com idade igual ou maior do que 75 anos.
2) Acesso ao conhecimento
•
Analfabetismo
C1 – responsável pela família sabe ler e escrever
C2 – responsável pela família tem mais do que 4 anos de estudo
C3 – ausência de adulto (pessoa com 25 anos ou mais) analfabeto
•
Escolaridade
C4 – responsável pela família tem pelo menos ensino fundamental completo ou primeiro
grau
C5 – responsável pela família tem pelo menos ensino médio ou segundo grau
C6 – responsável pela família com alguma educação superior
C7 – algum outro componente da família com alguma educação superior
3) Acesso ao trabalho
•
Disponibilidade de trabalho
T1 – responsável pela família trabalha com remuneração
T2 – adultos (25 anos ou mais) trabalham com remuneração
•
Qualidade do posto de trabalho
T3 – responsável pela família é contribuinte de previdência oficial
89
•
T4 – responsável pela família não trabalha mais do que 10 horas/dia
Remuneração: total de rendimentos do trabalho principal do responsável R$ _________
(NÃO MARCAR ALTERNATIVAS NA COLETA – escrever valor)
T5 – responsável pela família com total de rendimentos do trabalho principal > 1 salário
mínimo
T6 – responsável pela família com total de rendimentos do trabalho principal > 2 salários
mínimos
T7 – responsável pela família com total de rendimentos do trabalho principal > 3 salários
mínimos
4) Disponibilidade de recursos
•
Pobreza: total da renda familiar mensal (somar todas as fontes de renda): R$ _________
(NÃO MARCAR ALTERNATIVA NA COLETA – escrever valor)
R1 – renda familiar per capita superior à linha de pobreza regionalizada
5) Desenvolvimento infanto-juvenil
•
Proteção contra o trabalho precoce
D1 – ausência de crianças entre 10 e 11 anos trabalhando
D2 – ausência de crianças e adolescentes entre 10 e 17 anos trabalhando
•
Acesso à escola
D3 – ausência de crianças entre 3 e 6 anos fora da escola
D4 – ausência de criança/adolescente entre 7 e 14 anos fora da escola
D5 – ausência de criança/adolescente entre 7 e 17 anos fora da escola
•
Progresso escolar
D6 – criança/adolescente entre 10 e 14 anos tem mais do que 4 anos de estudo
D7 – adolescente entre 15 e 17 anos tem mais do que 4 anos de estudo
•
Mortalidade de filhos
D8 – nenhuma mulher teve filho nascido morto
D9 – total de filhos nascidos vivos que estavam vivos é igual ao total de filhos tidos
6) Condições habitacionais
•
Propriedade
H1 – domicílio próprio
H2 – domicílio próprio e terreno próprio
•
Densidade
H3 – até 3 moradores por dormitório
•
Abrigabilidade
H4 – existência de banheiro
•
Acesso a serviço de abastecimento d’água
H5 – abastecimento adequado (rede geral e pelo menos um cômodo com canalização
interna)
•
Acesso a serviço de esgotamento sanitário
H6 – esgotamento adequado (rede geral ou fossa séptica)
•
Acesso a serviço de coleta de lixo
H7 – destino do lixo adequado (lixo coletado por serviço de limpeza)
•
Acesso a serviço de energia elétrica
H8 – existência de iluminação elétrica
90
•
Acesso a bens duráveis
H9 – existência de rádio
H10 – existência de televisão
H11 – existência de geladeira ou freezer
H12 – existência de máquina de lavar roupa
H13 – existência de celular
H14 – existência de computador/notebook
H15 – existência de automóvel particular
91
APÊNDICE D – Roteiros para entrevistas: aspectos psicológicos e conhecimento sobre PAF.
QUESTIONÁRIO PSICOSSOCIAL - PARTICIPANTE COM DIAGNÓSTICO
➢
CONHECIMENTO ESPECÍFICO SOBRE POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
1. O que é a Polipose Adenomatosa Familiar e o que a pessoa sente quando tem essa doença?
Certo
Errado
2. Como se “pega” a Polipose Adenomatosa Familiar?
Certo
Errado
3. O que é colonoscopia?
Certo
Errado
4. O que esse exame tem a ver com a Polipose Adenomatosa Familiar?
Certo
Errado
5. De quanto em quanto tempo é preciso fazer esse exame? Por quê?
Certo
Errado
6. Quem tem pai ou mãe com Polipose Adenomatosa Familiar, mas não tem nenhum sintoma,
precisa fazer colonoscopia para ver se também tem essa doença?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
Certo
Errado
7. Como se faz o tratamento da Polipose Adenomatosa Familiar? (Se a resposta não incluir
“cirurgia”, fazer pergunta estimulada: “já ouviu falar sobre cirurgia para a PAF?”)
Certo
Errado
8. Como é essa cirurgia?
Certo
Errado
9. Quando é preciso fazer a cirurgia que tira uma parte do intestino?
Certo
Errado
10. Quem tem Polipose Adenomatosa Familiar e já fez a cirurgia está liberado de fazer exames?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
Certo
Errado
11. Todo mundo que tem Polipose Adenomatosa Familiar vai ter câncer no intestino?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
Certo
Errado
➢
AVALIAÇÃO SUBJETIVA DA COMPREENSÃO SOBRE A DOENÇA
12. Há quanto tempo você sabe que tem essa doença? _________________________________
13. Tem dificuldade em entender as orientações dadas pelo médico? Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
14. Tem alguma orientação médica que você não cumpre (estimular com ex: dificuldade de
marcação dos exames, suspensão da cirurgia, dificuldade de retornar, por não entender as
orientações)?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
92
15. Você faz perguntas aos profissionais da saúde para entender melhor a Polipose
Adenomatosa Familiar?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
16. Você sente necessidade de receber mais informações sobre essa doença além das que tem
hoje?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
➢
ASPECTOS PSICOLÓGICOS
Introdução às perguntas 17 a 20: fazer panorama sobre situação na época do diagnóstico e no
presente.
17. Como você se sentiu após receber o diagnóstico de Polipose Adenomatosa Familiar?
Tente definir em uma palavra. __________________________________________________
18. Como você se sente hoje em dia? Tente definir em uma palavra. _______________________
19. Sua vida mudou após receber o diagnóstico de Polipose Adenomatosa Familiar? Se sim, de
que maneira? Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
20. Sua rotina mudou após receber o diagnóstico de Polipose Adenomatosa Familiar? Se sim, de
que maneira? (Ex: dieta, exercícios físicos, hábito de fumar, ingestão de bebidas alcóolicas,
exames médicos, etc.).
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
21. Como você se sente sobre a possibilidade de seus filhos terem Polipose Adenomatosa
Familiar? Tente definir em uma palavra. __________________________________________
22. O diagnóstico te fez ter receio de ter (mais) filhos?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
23. Como você se sente quando conversa sobre a Polipose Adenomatosa Familiar? Tente definir
em uma palavra. ____________________________________________________________
24. Tem alguma informação sobre a Polipose Adenomatosa Familiar que você gostaria de não ter
recebido?
Sim [ ] Não [ ]. Qual? Por quê?
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
25. Você conversa ou já conversou com seus familiares sobre a Polipose Adenomatosa Familiar?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
26. Quais são os familiares com quem você mais conversa sobre isso (anotar tipo de
parentesco)?
___________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
27. O que você conversa com eles?
28. Você conversa sobre diagnóstico e prevenção? Sim [ ] Não [ ].
93
QUESTIONÁRIO PSICOSSOCIAL - PARTICIPANTE SEM DIAGNÓSTICO
➢
CONHECIMENTO ESPECÍFICO SOBRE POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR
1. O que é a Polipose Adenomatosa Familiar e o que a pessoa sente quando tem essa doença?
Certo
Errado
2. Como se “pega” a Polipose Adenomatosa Familiar?
Certo
Errado
3. O que é colonoscopia?
Certo
Errado
4. O que esse exame tem a ver com a Polipose Adenomatosa Familiar?
Certo
Errado
5. De quanto em quanto tempo é preciso fazer esse exame? Por quê?
Certo
Errado
6. Quem tem pai ou mãe com Polipose Adenomatosa Familiar, mas não tem nenhum sintoma,
precisa fazer colonoscopia para ver se também tem essa doença?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
Certo
Errado
7. Como se faz o tratamento da Polipose Adenomatosa Familiar? (Se a resposta não incluir
“cirurgia”, fazer pergunta estimulada: “já ouviu falar sobre cirurgia para a PAF?”)
Certo
Errado
8. Como é essa cirurgia?
Certo
Errado
9. Quando é preciso fazer a cirurgia que tira uma parte do intestino?
Certo
Errado
10. Quem tem Polipose Adenomatosa Familiar e já fez a cirurgia está liberado de fazer exames?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
Certo
Errado
11. Todo mundo que tem Polipose Adenomatosa Familiar vai ter câncer no intestino?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
Certo
Errado
➢
AVALIAÇÃO SUBJETIVA DA COMPREENSÃO SOBRE A DOENÇA
12. Você já se consultou com algum médico porque algum parente seu tem essa doença? Se
sim, tem dificuldade em entender as orientações dadas pelo médico?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
13. Tem alguma orientação médica que você não cumpre (estimular com ex: dificuldade de
marcação dos exames, suspensão da cirurgia, dificuldade de retornar, por não entender as
orientações)?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
14. Você faz perguntas aos profissionais da saúde para entender melhor a Polipose
Adenomatosa Familiar?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
94
15. Você sente necessidade de receber mais informações sobre essa doença além das que tem
hoje?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
➢
ASPECTOS PSICOLÓGICOS
Introdução às perguntas 17 a 20: fazer panorama sobre situação na época do diagnóstico e no
presente.
16. Como você se sentiu após seu pai/mãe/outro parente receber o diagnóstico?
Tente definir em uma palavra. __________________________________________________
17. Como você se sente hoje em dia? Tente definir em uma palavra. _______________________
18. Sua vida mudou após seu pai/mãe/outro parente receber o diagnóstico de Polipose
Adenomatosa Familiar? Se sim, de que maneira?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
19. Sua rotina mudou após seu pai/mãe/outro parente receber o diagnóstico de Polipose
Adenomatosa Familiar? Se sim, de que maneira? (Ex: dieta, exercícios físicos, hábito de
fumar, ingestão de bebidas alcóolicas, exames médicos, etc.).
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
20. Como você se sente sobre a possibilidade de seus filhos terem Polipose Adenomatosa
Familiar? Tente definir em uma palavra. __________________________________________
21. O diagnóstico de Polipose Adenomatosa Familiar em seu pai/mãe/outro parente te fez ter
receio de ter (mais) filhos? Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
22. Como você se sente quando conversa sobre a Polipose Adenomatosa Familiar? Tente definir
em uma palavra.
23. Tem alguma informação sobre Polipose Adenomatosa Familiar que você gostaria de não ter
recebido?
Sim [ ] Não [ ]. Qual? Por quê?
___________________________________________________________________________
24. Você conversa ou já conversou com seus familiares sobre a Polipose Adenomatosa Familiar?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
25. Quais são os familiares com quem você mais conversa sobre isso? (Anotar grau de
parentesco) _________________________________________________________________
26. O que você conversa com eles?
27. Você conversa sobre diagnóstico e prevenção? Sim [ ] Não [ ].
28. Você faria um teste genético de sangue para saber se tem Polipose Adenomatosa Familiar?
Sim [ ] Não [ ]. Por quê?
29. Como você se sentiria se seu teste genético fosse positivo?
Tente definir em uma palavra. __________________________________________
95
ANEXOS
ANEXO A – Parecer Consubstanciado do Comitê de Ética em Pesquisa.
96
97
98
99
100
101
102
ANEXO B – Teste de Letramento em Saúde.
103
104
105
106
107
108
109
110
111
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117
118
119
120
Anexo C – Normas para publicação na revista: Carcinogenesis.
Instructions to authors
Open Access options for authors
All material to be considered for publication in Carcinogenesis must be submitted in electronic
form via the Journal's online submission system. Once you have prepared your manuscript
according to the Instructions below, please visit the online submission system here.
For instructions on how to submit your manuscript online please click here.
Scope and policy of Carcinogenesis
Carcinogenesis: Integrative Cancer Research is a multi-disciplinary journal that brings together all
the varied aspects of research that will ultimately lead to the prevention of cancer in
humans. The journal publishes papers that warrant prompt publication in the areas
of Biology, Genetics and Epigenetics (including the processes of promotion, progression, signal
transduction, apoptosis, genomic instability, growth factors, cell and molecular biology,
mutation, DNA repair, genetics, etc.), Cancer Biomarkers andMolecular Epidemiology (including
genetic predisposition to cancer, and epidemiology), Inflammation, Microenvironment and
Prevention (including molecular dosimetry, chemoprevention, nutrition and cancer, etc.),
and Carcinogenesis (including oncogenes and tumor suppressor genes in carcinogenesis,
therapy resistance of solid tumors, cancer mouse models, apoptosis and senescence, novel
therapeutic targets and cancer drugs). The Editors may, from time to time, invite reviews.
Authors wishing to propose or submit a review article should contact the Editorial Office at
carcinogenesis.editorialoffice@oup.com before submission.
Commentaries: Carcinogenesis welcomes Commentaries which should include long comments
or personal observations on current research or trends in cancer research and epidemiology
that is likely to be of interest to Carcinogenesis readers. Maximum 1,500 words, 250 word
abstract, 15 references and 1 table or figure.
Cell line authentication
Carcinogenesis requires authors to report on the authentication of all cell lines reported in
their research. A statement addressing the following points must be included in the
Materials and Methods section of the manuscript:
1.
From where and when the cells were obtained.
2. Whether the cell lines have been tested and authenticated.
3. The method by which the cells were tested.
4. How and when the cells were last tested.
Reauthentication is not required if cells were obtained directly from a cell bank that
performs cell line characterizations, subject to the cells being passaged in the user's
laboratory for fewer than 6 months after receipt or resuscitation. In such cases, authors
should include the method of characterization used by the cell bank.
121
Further information on cell line authentication is available here: UKCCCR Guidelines for the
Use of Cell Lines in Cancer
Research http://www.nature.com/bjc/journal/v82/n9/abs/6691169a.html.
Ethics
Carcinogenesis is a member of the Committee on Publication Ethics (COPE), and strives to
adhere to its code of conduct and guidelines.
Authors are encouraged to consult http://publicationethics.org/resources/guidelines for
more information.
In reports of investigations in humans or animals, authors must explicitly indicate (in the
appropriate section of the Methods) their adherence to ethical standards and note the
approval of an ethics committee when this is relevant
Submission of manuscripts
Carcinogenesis accepts submissions online http://mc.manuscriptcentral.com/carcin
Manuscripts should be in their final form when they are submitted so that proofs will
require only correction of typographical errors. Manuscripts must be submitted according
to the manuscript template, available online here. A mini-style checklist is also available
online here.
For any queries please contact the editorial office:
Email:carcinogenesis.editorialoffice@oup.com.
Final accepted papers must be uploaded in a workable format NOT pdf files.
Submission of a paper implies that it reports unpublished work and that it is not under
consideration for publication elsewhere. If previously published tables, illustrations or
more than 200 words of text are to be included, then the copyright holder's written
permission must be obtained. Copies of any such permission letters should be sent to the
relevant Editor. The Carcinogenesis Editorial team reserve the right to use CrossCheck.
CrossCheck is an initiative started by CrossRef to help its members actively engage in
efforts to prevent scholarly and professional plagiarism.
Authors should identify the section in which they wish their paper to appear, i.e. Biology,
Genetics and Epigenetics; Cancer Biomarkers and Molecular Epidemiology; Inflammation,
Microenvironment and Prevention; Carcinogenesis; or Review, using the designated box within
the Manuscript Data Sheet online. The online submission process also requires the author
to provide the names and addresses of 3 or 4 potential referees.
Authorship: All persons designated as authors should qualify for authorship. The order of
authorship should be a joint decision of the co-authors. Each author should have
participated sufficiently in the work to take public responsibility for the content. Authorship
credit should be based on substantial contribution to conception and design, execution, or
analysis and interpretation of data. All authors should be involved in drafting the article or
revising it critically for important intellectual content, and must have read and approved
the final version of the manuscript. Assurance that all authors of the paper have fulfilled
these criteria for authorship should be given in the covering letter.
122
Advanced access
Advance Access is the journal's system for the early online publication of articles ahead of
the printed issue. Manuscripts are published online as soon as possible after they have been
accepted, with updates on a daily basis. In order to achieve this rapid publication time, the
accepted manuscript is published online before copyediting and formatting has been carried
out, this version is indicated by the text 'Accepted Manuscript'. A second copyedited,
typeset, corrected version may also be published online ahead of print; this version is
indicated by the text 'Corrected Proof'. Appearance in Advance Access constitutes official
publication, and the Advance Access version can be cited using the author name(s),
Carcinogenesis, the year of publication and the unique DOI (digital object identifier), for
example: Kattoa, J. et al. (2011) Epigenetic Regulation of Cellular Adhesion in
Cancer. Carcinogenesis, 10.1093/carcin/bgr120.
Proofs
After acceptance of the article authors will sent links to their proofs by the typesetter for
checking. To avoid delays in publication, proofs should be checked immediately for
typographical errors and returned within 3 days.
Extensive changes of an essential nature may be made only by insertion of a Note Added in
Proof. A charge will be made to authors who insist on amendment to the text at the proof
stage. It is the author's responsibility to check that all the text and data as contained in the
page proofs are suitable for publication.
Preparation of manuscripts
Manuscripts should be in their final form when they are submitted so that proofs will
require only correction of typographical errors. Manuscripts must be submitted according
to the manuscript template, available online here. A mini-style checklist is also available
online here.
Sections of the manuscript Regular full-length papers should be subdivided into the following
sequence of sections: Title page, Abstract, Introduction, Materials and methods, Results,
Discussion, Acknowledgements, References, Tables, Legends to Figures. In the journal the
Materials and methods, Acknowledgements and References will be printed in smaller type
to accommodate more text.
Authors should follow the below guidelines for manuscript length:
5000 words (excluding references and figure legends)
6 or fewer tables and/or figures (6 in total)
250 word limit for the abstract
50 references
In addition to the abstract, manuscripts should also include a 40-word summary of the
article's main point. This may be used to highlight the article in the contents list online and
in e-mail alerts. Such a summary is not compulsory, but is likely to encourage readers
browsing the table of contents to read your article.
123
Supplementary Material Only directly relevant material should be included in the full text of
manuscripts. Supporting materials which are not essential in the full text, but would
nevertheless benefit the reader, can be published as online-only supplementary data.
Supplementary data should be submitted for review, in a separate file from the manuscript.
Authors should ensure that supplementary data is referred to in the main manuscript at an
appropriate point in the text.
Language editing
Particularly if English is not your first language, before submitting your manuscript you
may wish to have it edited for language. This is not a mandatory step, but may help to
ensure that the academic content of your paper is fully understood by journal editors and
reviewers. Language editing does not guarantee that your manuscript will be accepted for
publication. If you would like information about language editing click here. Authors are
liable for all costs associated with such services.
General format
As referees may choose to print out your paper for reviewing purposes, all sections of the
manuscript must be double-spaced with margins of 25mm (one inch) left at the sides, top
and bottom of each page. Number each page top right (Title Page is 1). Please avoid
footnotes, use instead, and as sparingly as possible, parenthesis within brackets.
Abstract
The second page of every manuscript must contain only the Abstract, which should be a
single paragraph not exceeding 250 words. Published papers will only have the first 250
words of their abstracts incorporated into Medline, text in excess of this limit will be lost.
The Abstract should be comprehensible to readers before they have read the paper, and
abbreviations and reference citations should be avoided.
NEW REQUIREMENT - Graphical Abstract
Authors are required to submit a graphical abstract as part of the article, in addition to the
text abstract. The graphical abstract should clearly summarize the focus and findings of the
article and will be published as part of the article online and in the PDF. The graphical
abstract should be submitted for peer review as a separate file, selecting the appropriate
file-type designation in the journal’s online submission system. The file should be clearly
named, e.g.graphical_abstract.tiff. See this page for guidance on appropriate file format
and resolution for graphics.
Acknowlegements
These should be included at the end of the text and not in footnotes. Personal
acknowledgements should precede those of institutions or agencies.
References
Authors are responsible for the accuracy of the References. Published articles and those in
press (state the journal which has accepted them) may be included. Arrange references in
numerical order with the numbers in the text in brackets and on the line (not as
124
superscripts). In the reference list please note that for more than one author the first author
name should be mentioned and the initials follow the name; then et al. The date should
precede the title; the title should be given in full; the name of the journal should be
abbreviated according to the World List of Scientific Periodicals and underlined to indicate
italics. References should therefore be listed as follows:
1.
Wilting, S. M. et al. (2010) Methylation-mediated silencing and tumour suppressive
function of hsa-miR-124 in cervical cancer. Mol. Cancer, 9, 167.
2. Hatch, F. Tet al (1984) Identification of mutagens from the cooking of food. In de
Serres, F. J. (ed.) Chemical Mutagens: Principles and Methods for their Detection.
Plenum Press, New York, vol. 9, pp. 111-164.
3. Rothman K. J. et al. (1998) Modern Epidemiology. Lippincott Williams and Wilkins,
Philadelphia.
Personal communications (J. Smith, personal communication) should be authorized by
those involved, in writing, and unpublished data should be cited as (unpublished data). Both
should be used as sparingly as possible and only when the unpublished data referred to is
peripheral rather than central to the discussion. References to manuscripts in preparation,
or submitted but not yet accepted, should be cited in the text as (B. Smith and N. Jones, in
preparation) and should NOT be included in the list of references.
Tables
Tables should be numbered consecutively with Roman numerals, they should be selfexplanatory and include a brief descriptive title. Footnotes to tables indicated by lower case
letters are acceptable, but they should not include extensive experimental detail. Please
supply as rich text format or a word document not as a powerpoint attachment.
Requirements for images
The Journal recommends, but does not require, authors to make available full blots as
supplementary data - to avoid the risk of claims from readers in the future with respect to
image manipulation. As with all data being reported, editors may request to review original
data/images either during the review process or post-publication. Authors are advised of
their responsibility to archive original data for a suitable time period after study closure.
Image manipulation beyond minimal processing (for instance, to add arrows to a
micrograph) is strictly forbidden. All digitized images submitted with the final version of
the manuscript must be of high quality and have resolutions of at least 300 d.p.i for colour,
600 d.p.i. for greyscale and for .eps format 1200 d.p.i. for line art.
All images must accurately represent the original data in line with the latest standards now
expected by the research community.
Please list in the methods all tools and software used to acquire images, including imagegathering settings and any required processing manipulations.
Single images created from separately acquired (eg, different times or from different
locations) are not permitted unless it is clearly stated in the legend that the combined image
is, for example, time-averaged data or a time-lapse sequence. If comparative images are
required in one figure then separate images must be demarcated in the whole figure and
described in the legend.
125
Changing contrast or brightness may be acceptable when it is applied evenly over the whole
image including over the controls. Reducing or increasing contrast to hide data is forbidden.
Processing to emphasize a region in an image to the detriment of other regions is
inappropriate, particularly where an attempt is made to reinforce significance of
experimental data relative to the control.
Use of cloning and healing tools, such as those available in Photoshop, or any feature that
deliberately obscures manipulations, is considered inappropriate. Where such tools are used
by necessity, for example to remove identifying data about patients from an image, then
this should be explicitly mentioned in the figure legend.
Electrophoretic gels and blots
Carcinogenesis allows cropped gels and blots, but cropping must be indicated in the image
and mentioned in the figure legend. If a manuscript is accepted, the Journal recommends,
but it is not compulsory, that full-length gels and/or blots are made available as
supplementary data.
All gels must include positive and negative controls, as well as molecular size markers;
where these are not visible in the cropped figure then such controls must show clearly in the
expanded data supplementary figure.
Please provide a citation for characterized antibodies. Where a citation is not yet available,
then a detailed characterization demonstrating the specificity of the antibody and the range
of reactivity of the reagent in the assay, should be supplied as supplementary information.
Carcinogenesis recommends submission of data and linking with an antibody profile
database (e.g., Antibodypedia, 1DegreeBio).
While Carcinogenesis discourages quantitative comparisons between samples on different
gels/blots, if this is part of the experiment reported, then the legend must state that the
samples derive from the same experiment and that gels/blots were processed in parallel.
Sliced images that compare lanes that were non-adjacent in the original gel must have a
dark line delineating the boundary between the gels. Loading controls (eg, GAPDH, actin)
must be run on the same blot. Sample processing controls run on different gels must be
identified as such, and distinctly from loading controls.
Cropped gels/blots in the paper must retain important bands, and Carcinogenesis
recommends at least six band widths above and below the band under investigation.
Overexposure may mask additional bands and high-contrast gels and blots are therefore
discouraged. Gray backgrounds are expected as the norm. If high contrast is unavoidable
then multiple exposures should be presented in supplementary information.
For quantitative comparisons, appropriate reagents, controls and imaging methods with
linear signal ranges should be used.
Illustrations
All illustrations (line drawings and photographs) should be referred to in the text as Figure 1
etc., abbreviated to 'Fig. 1.' only in the figure legend. Wherever possible, figures will be sized
to fit the width of a single column of text, i.e., 88mm wide. The maximum width of a double
column figure is 183mm, the maximum depth is 240mm. Figures with low density data will
all be single column width. Please consider the overall page dimensions and layout, and the
126
final reduction necessary for printing. Figures must be at a minimum resolution of 600
d.p.i. for line drawings (black and white) and 300 d.p.i. for colour or greyscare. Any lettering
should be ~2mm in height in the printed figure (after reduction) and should be in
proportion to the overall dimensions of the drawing. Labels should not be disproportionally
large, and should show up clearly against the background.
Photographs
Wherever possible, these must be submitted in the desired final size so that reduction can
be avoided. Ideally, photographs should fit either a single column (88mm) or a double
column (183mm). Photographs should be of sufficiently high quality with respect to detail,
contrast and fineness of grain to withstand the inevitable loss of contrast and detail
inherent in the printing process. Please indicate the magnification by a rule on the
photographs.
Colour figures
There is a special charge for the inclusion of colour figures. The cost is $600 per figure. (For
cost purposes, the definition of a single figure is artwork that can be processed as a unit and
printed on a single page without intervening type. Authors should note the potential cost
savings inherent in this definition; for example, two consecutive half-page colour figures
mounted as a composite and printed on one page, with both legends below or on the facing
page, would be treated as one figure.) If there is a choice of colours on a schematic, please
choose clearly distinct colours (e.g. not two shades of blue) and avoid black backgrounds if
possible.
For useful information on preparing your figures for publication, go
to http://cpc.cadmus.com/da.
Line drawings
Please provide clear, sharp prints, suitable for reproduction as submitted. No additional
artwork, redrawing or typesetting will be done. Therefore, all labelling should preferably be
made with a lettering set. Ensure that the size of lettering is in proportion with the overall
dimensions of the drawing. Ideally, line drawings should be submitted in the desired final
size to avoid reduction (maximum dimensions 248 x 185 mm including legends) and should
fit either a single (88 mm) or a double column width (185 mm). If submitting line drawings
which require reduction, please check that the lettering will be clearly legible after
reduction to the size at which it will be printed. After reduction, letters should not be
smaller than 1.5 mm in height.
Figure legends
Figure legends should follow the reference list. Define all symbols and abbreviations used in
the figure. Common abbreviations and others in the preceding text should not be redefined
in the legend.
Conventions
In general, the journal follows the conventions of the CBE Style Manual (Council of Biology
Editors, Bethesda, MD, 1983, 5th edn).
127
Follow Chemical Abstracts and its indexes for chemical names. For guidance follow the
recommendations issued by the IUPAC-IUB Commission on Bio-chemical Nomenclature, as
given in Biochemical Nomenclature and Related Documents, published by the Biochemical Society,
UK. For enzymes, use the recommended name assigned by the IUPAC-IUB Commission on
Bio-chemical Nomenclature, 1978, as given in Enzyme Nomenclature, published by Academic
Press, New York, 1980. Where possible, use recommended SI (Systeme International) units.
Genotypes should be italicized (underline in typed copy); phenotypes should not be
italicized. For bacterial genetics nomenclature follow Demerec et al. (1966) Genetics, 54, 6176.
Abbreviations
Restrict the use of abbreviations to SI symbols and those recommended by the IUPAC.
Abbreviations should be defined in brackets after their first mention in the text. Standard
units of measurements and chemical symbols of elements may be used without definition.
Availability of Data and Materials
Where ethically feasible, Carcinogenesis strongly encourages authors to make all data and
software code on which the conclusions of the paper rely available to readers. Authors are
required to include a Data Availability Statement in their article.
We suggest that data be presented in the main manuscript or additional supporting files, or
deposited in a public repository whenever possible. For information on general repositories
for all data types, and a list of recommended repositories by subject area, please
see Choosing where to archive your data.
Data Availability Statement
The inclusion of a Data Availability Statement is a requirement for articles published
in Carcinogenesis. Data Availability Statements provide a standardised format for readers to
understand the availability of data underlying the research results described in the article.
The statement may refer to original data generated in the course of the study or to thirdparty data analysed in the article. The statement should describe and provide means of
access, where possible, by linking to the data or providing the required unique identifier.
The Data Availability Statement should be included in the endmatter of your article under
the heading ‘Data availability’.
More information and examples of Data Availability Statements.
Data Citation
Carcinogenesis supports the Force 11 Data Citation Principles and requires that all publicly
available datasets be fully referenced in the reference list with an accession number or
unique identifier such as a digital object identifier (DOI). Data citations should include the
minimum information recommended by DataCite:
•
[dataset]* Authors, Year, Title, Publisher (repository or archive name), Identifier
128
*The inclusion of the [dataset] tag at the beginning of the citation helps us to correctly
identify and tag the citation. This tag will be removed from the citation published in the
reference list.
Preprint policy
Authors retain the right to make an Author’s Original Version (preprint) available through
various channels, and this does not prevent submission to the journal. For further
information see our Online Licensing, Copyright and Permissions policies. If accepted, the
authors are required to update the status of any preprint, including your published paper’s
DOI, as described on our Author Self-Archiving policy page.
ORCID
Carcinogenesis requires submitting authors to provide an ORCID iD at submission to the
journal. More information on ORCID and the benefits of using an ORCID iD is available. If
you do not already have an ORCID iD, you can register for free via the ORCID website.
Licence to publish and conflict of interest
Upon receipt of accepted manuscripts at Oxford Journals authors will be invited to complete
an online copyright licence to publish form.
Please note that by submitting an article for publication you confirm that you are the
corresponding/submitting author and that Oxford University Press ("OUP") may retain
your email address for the purpose of communicating with you about the article. You agree
to notify OUP immediately if your details change. If your article is accepted for publication
OUP will contact you using the email address you have used in the registration process.
Please note that OUP does not retain copies of rejected articles.
It is a condition of publication in the Journal that authors grant an exclusive licence to
Oxford University Press. This ensures that requests from third parties to reproduce articles
are handled efficiently and consistently and will also allow the article to be as widely
disseminated as possible. In giving this exclusive licence, authors may use their own
material in other publications provided that the Journal is notified and acknowledged as the
original place of publication, and that Oxford University Press is notified in writing and in
advance.
Creative Commons Information
At the point of submission, Carcinogenesis Journal’s policy requires that each author reveal
any financial interests or connections, direct or indirect, or other situations that might raise
the question of bias in the work reported or the conclusions, implications, or opinions
stated - including pertinent commercial or other sources of funding for the individual
author(s) or for the associated department(s) or organization(s), personal relationships, or
direct academic competition. When considering whether you should declare a conflicting
interest or connection please consider the conflict of interest test: Is there any arrangement
that would embarrass you or any of your co-authors if it was to emerge after publication
and you had not declared it?
129
Anexo D – Normas para publicação na revista: Journal of the National Comprehensive
Cancer Network.
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132
Anexo E – Normas para publicação: XXXIII Congresso Brasileiro de Genética Médica.
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Anexo F – Normas para publicação na revista: Cadernos de Saúde Pública
Instruções aos autores
Forma e preparação de manuscritos
Cadernos de Saúde Pública/Reports in Public Health (CSP) publica artigos originais com elevado
mérito científico que contribuem com o estudo da saúde pública em geral e disciplinas afins.
Desde janeiro de 2016, a revista adota apenas a versão on-line, em sistema de publicação
continuada de artigos em periódicos indexados na base SciELO. Recomendamos aos autores a
leitura atenta das instruções antes de submeterem seus artigos a CSP.
Como o resumo do artigo alcança maior visibilidade e distribuição do que o artigo em si,
indicamos a leitura atenta da recomendação específica para sua elaboração. (leia mais).
1. CSP aceita trabalhos para as seguintes seções:
1.1. Perspectivas: análises de temas conjunturais, de interesse imediato, de importância para a
Saúde Coletiva (máximo de 2.200 palavras);
1.2. Debate: análise de temas relevantes do campo da Saúde Coletiva, que é acompanhado por
comentários críticos assinados por autores a convite das Editoras, seguida de resposta do autor
do artigo principal (máximo de 6.000 palavras e 5 ilustrações);
1.3. Espaço Temático: seção destinada à publicação de 3 a 4 artigos versando sobre tema
comum, relevante para a Saúde Coletiva. Os interessados em submeter trabalhos para essa
Seção devem consultar as Editoras;
1.4. Revisão: revisão crítica da literatura sobre temas pertinentes à Saúde Coletiva, máximo de
8.000 palavras e 5 ilustrações. Toda revisão sistemática deverá ter seu protocolo publicado ou
registrado em uma base de registro de revisões sistemáticas como por exemplo o PROSPERO; as
revisões sistemáticas deverão ser submetidas em inglês (leia mais) (Editorial 37(4));
1.5. Ensaio: texto original que desenvolve um argumento sobre temática bem delimitada,
podendo ter até 8.000 palavras (leia mais);
1.6. Questões Metodológicas (leia mais): artigos cujo foco é a discussão, comparação ou
avaliação de aspectos metodológicos importantes para o campo, seja na área de desenho de
estudos, análise de dados ou métodos qualitativos (máximo de 6.000 palavras e 5 ilustrações);
artigos sobre instrumentos de aferição epidemiológicos devem ser submetidos para esta Seção,
obedecendo preferencialmente as regras de Comunicação Breve (máximo de 2.200 palavras e 3
ilustrações);
1.7. Artigo: resultado de pesquisa de natureza empírica (máximo de 6.000 palavras e 5
ilustrações). Dentro dos diversos tipos de estudos empíricos, apresentamos dois exemplos:
artigo de pesquisa etiológica (leia mais) na epidemiologia (Editorial 37(5)) e artigo utilizando
metodologia qualitativa (leia mais);
1.8. Comunicação Breve: relatando resultados preliminares de pesquisa, ou ainda resultados de
estudos originais que possam ser apresentados de forma sucinta (máximo de 2.200 palavras e 3
ilustrações);
1.9. Cartas: comentário a artigo publicado em fascículo anterior de CSP (máximo de 1.400
palavras);
1.10. Resenhas: Análise crítica de livro relacionado ao campo temático de CSP, publicado nos
últimos dois anos (máximo de 1.400 palavras). As resenhas devem conter título e referências
bibliográficas. A resenha contempla uma análise da obra no conjunto de um campo em que a
mesma está situada, não se restringe a uma apresentação de seu conteúdo, quando obra única,
ou de seus capítulos, quando uma obra organizada. O esforço é contribuir com a análise de
limites e contribuições, por isto podem ser necessários acionamentos a autores e cenários
136
políticos para produzir a análise, a crítica e a apresentação da obra. O foco em seus principais
conceitos, categorias e análises pode ser um caminho desejável para a contribuição da resenha
como uma análise crítica, leia o Editorial 37(10).
Obs: A política editorial de CSP é apresentada por meio dos editoriais. Recomendamos
fortemente a leitura dos seguintes textos: Editorial 29(11), Editorial 32(1) e Editorial 32(3).
2. Normas para envio de artigos
2.1. CSP publica somente artigos inéditos e originais, e que não estejam em avaliação em
nenhum outro periódico simultaneamente. Os autores devem declarar essas condições no
processo de submissão. Caso seja identificada a publicação ou submissão simultânea em outro
periódico o artigo será desconsiderado. A submissão simultânea de um artigo científico a mais
de um periódico constitui grave falta de ética do autor.
2.2. Não há taxas para submissão e avaliação de artigos.
2.3. Serão aceitas contribuições em Português, Inglês ou Espanhol.
2.4. Notas de rodapé, de fim de página e anexos não serão aceitos.
2.5. A contagem de palavras inclui somente o corpo do texto e as referências bibliográficas,
conforme item 2.12.
2.6. Todos os autores dos artigos aceitos para publicação serão automaticamente inseridos no
banco de consultores de CSP, se comprometendo, portanto, a ficar à disposição para avaliarem
artigos submetidos nos temas referentes ao artigo publicado.
2.7. Serão aceitos artigos depositados em servidor de preprint, previamente à submissão a CSP
ou durante o processo de avaliação por pares. É necessário que o autor informe o nome do
servidor e o DOI atribuído ao artigo por meio de formulário específico
(contatar cadernos@fiocruz.br). NÃO recomendamos a publicação em servidor de preprint de
artigo já aprovado.
3. Publicação de ensaios clínicos
3.1. Artigos que apresentem resultados parciais ou integrais de ensaios clínicos devem
obrigatoriamente ser acompanhados do número e entidade de registro do ensaio clínico.
3.2. Essa exigência está de acordo com a recomendação do Centro Latino-Americano e do Caribe
de Informação em Ciências da Saúde (BIREME)/Organização Pan-Americana da Saúde
(OPAS)/Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre o Registro de Ensaios Clínicos a serem
publicados a partir de orientações da OMS, do International Committee of Medical Journal
Editors (ICMJE) e do Workshop ICTPR.
3.3. As entidades que registram ensaios clínicos segundo os critérios do ICMJE são:
Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR)
ClinicalTrials.gov
International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN)
Netherlands Trial Register (NTR)
UMIN Clinical Trials Registry (UMIN-CTR)
WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)
4. Fontes de financiamento
4.1. Os autores devem declarar todas as fontes de financiamento ou suporte, institucional ou
privado, para a realização do estudo.
4.2. Fornecedores de materiais ou equipamentos, gratuitos ou com descontos, também devem
ser descritos como fontes de financiamento, incluindo a origem (cidade, estado e país).
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4.3. No caso de estudos realizados sem recursos financeiros institucionais e/ou privados, os
autores devem declarar que a pesquisa não recebeu financiamento para a sua realização.
5. Conflito de interesses
5.1. Os autores devem informar qualquer potencial conflito de interesse, incluindo interesses
políticos e/ou financeiros associados a patentes ou propriedade, provisão de materiais e/ou
insumos e equipamentos utilizados no estudo pelos fabricantes.
6. Colaboradores
6.1. Devem ser especificadas quais foram as contribuições individuais de cada autor na
elaboração do artigo.
6.2. Lembramos que os critérios de autoria devem basear-se nas deliberações do ICMJE, que
determina o seguinte: o reconhecimento da autoria deve estar baseado em contribuição
substancial relacionada aos seguintes aspectos: 1. Concepção e projeto ou análise e
interpretação dos dados; 2. Redação do artigo ou revisão crítica relevante do conteúdo
intelectual; 3. Aprovação final da versão a ser publicada. 4. Ser responsável por todos os
aspectos do trabalho na garantia da exatidão e integridade de qualquer parte da obra. Essas
quatro condições devem ser integralmente atendidas.
6.3. Todos os autores deverão informar o número de registro do ORCID no cadastro de autoria
do artigo. Não serão aceitos autores sem registro.
6.4. Os autores mantêm o direito autoral da obra, concedendo à publicação CSP o direito de
primeira publicação, conforme a Licença Creative Commons do tipo atribuição BY (CC-BY).
6.5. Recomendamos a leitura do Editorial 34(11) que aborda as normas e políticas quanto à
autoria de artigos científicos em CSP.
7. Agradecimentos
7.1. Possíveis menções em agradecimentos incluem instituições que de alguma forma
possibilitaram a realização da pesquisa e/ou pessoas que colaboraram com o estudo, mas que
não preencheram os critérios de coautoria.
8. Referências
8.1. As referências devem ser numeradas de forma consecutiva de acordo com a ordem em que
forem sendo citadas no texto. Devem ser identificadas por números arábicos sobrescritos (p. ex.:
Silva 1). As referências citadas somente em tabelas e figuras devem ser numeradas a partir do
número da última referência citada no texto. As referências citadas deverão ser listadas ao final
do artigo, em ordem numérica, seguindo as normas gerais dos Requisitos Uniformes para
Manuscritos Apresentados a Periódicos Biomédicos. Não serão aceitas as referências em nota de
rodapé ou fim de página
8.2. Todas as referências devem ser apresentadas de modo correto e completo. A veracidade das
informações contidas na lista de referências é de responsabilidade do(s) autor(es).
8.3. No caso de usar algum software de gerenciamento de referências bibliográficas (p. ex.:
EndNote), o(s) autor(es) deverá(ão) converter as referências para texto.
9. Nomenclatura
9.1. Devem ser observadas as regras de nomenclatura zoológica e botânica, assim como
abreviaturas e convenções adotadas em disciplinas especializadas.
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10. Ética em pesquisas envolvendo seres humanos
10.1. A publicação de artigos que trazem resultados de pesquisas envolvendo seres humanos
está condicionada ao cumprimento dos princípios éticos contidos na Declaração de Helsinki
(1964, reformulada em 1975, 1983, 1989, 1996, 2000 e 2008), da Associação Médica Mundial.
10.2. Além disso, deve ser observado o atendimento a legislações específicas (quando houver) do
país no qual a pesquisa foi realizada, informando protocolo de aprovação em Comitê de Ética
quando pertinente. Essa informação deverá constituir o último parágrafo da seção Métodos do
artigo.
10.3. Artigos que apresentem resultados de pesquisas envolvendo seres humanos deverão
conter uma clara afirmação deste cumprimento (tal afirmação deverá constituir o último
parágrafo da seção Métodos do artigo).
10.4. CSP é filiado ao COPE (Committee on Publication Ethics) e adota os preceitos de integridade
em pesquisa recomendados por esta organização. Informações adicionais sobre integridade em
pesquisa leia Editorial 34(1) e Editorial 38(1).
10.5. O Conselho Editorial de CSP se reserva o direito de solicitar informações adicionais sobre os
procedimentos éticos executados na pesquisa.