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                    UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

Juliana dos Santos Oliveira

Leucemias agudas pediátricas: Painel prognóstico e perfil epidemiológico
em um hospital de Maceió, AL

Maceió
2022

JULIANA DOS SANTOS OLIVEIRA

Leucemias agudas pediátricas: Painel prognóstico e perfil epidemiológico em um
hospital de Maceió, AL

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação
em Ciências Médicas da Universidade Federal de
Alagoas-UFAL, como parte das exigências para a
obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas.
Área de Concentração: Epidemiologia, Fisiopatologia e
terapêutica em Ciências Médicas
Orientadora: Profa. Dra. Carolinne de Sales Marques
Co-orientador: Prof. Dr. Carlos Alberto de Carvalho Fraga

Maceió
2022

Folha de Aprovação

Juliana dos Santos Oliveira
Leucemias agudas pediátricas: Painel prognóstico e perfil epidemiológico em um hospital de
Maceió, AL

Dissertação submetida ao corpo docente do
Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas da Universidade Federal de Alagoas
e aprovada em 14/12/2022.

______________________________________________
Profa. Dra. Carolinne de Sales Marques
UFAL/ FAMED
Orientadora

Banca Examinadora:
____________________________________________
Profa. Dra. Aline Cavalcanti de Queiroz
UFAL/FAMED
Examinadora interna

________________________________________________
Profa. Dra. Amanda Karine Barros Ferreira Rodrigues
UFAL/FAMED
Examinadora interna

________________________________________________
Profa. Dra. Ana Carolina do Nascimento Calles
UNIT
Examinadora externa

Dedico este trabalho aos meus pais, Izabel e Cosme, pois foram os meus primeiros e
mais importantes professores. Os ensinamentos e os valores passados são a essência do meu
ser. Amo vocês incondicionalmente.
À minha irmã, Izabelle, que me encoraja a ser hoje, melhor do que ontem.
À minha Tita, in memoriam, que foi minha segunda mãe e meu primeiro contato com
o mundo da oncologia.
Aos meus familiares, que aceitaram minha ausência, e vibraram com cada conquista
alcançada.
Aos pacientes e seus familiares, pelo carinho, confiança e ensinamento.
Aos meus amigos, minha segunda família.

AGRADECIMENTOS

Primeiramente, agradeço a Deus. Sem Ele, nada é possível.
Aos meus professores orientadores, Carolinne e Carlos. Pois, nessa jornada desafiante,
de busca de conhecimentos e respostas, permitiram que cada pensamento fosse concretizado,
que o melhor caminho fosse trilhado, e que o novo fosse bem assimilado.
Aos colegas de pesquisa, Genilda e Rodger, pois tornaram a bioinformática mais
encantadora, e o aprendizado mais fácil de ser alcançado. Obrigada por tantos momentos de
ensino.
Ao Hospital Veredas, pelas portas abertas.
Ao PPGCM, pelo ensino ofertado.
Por fim, aos pacientes e seus familiares! Obrigada por permitir a realização desse
projeto. A sabedoria e os valores que adquiri com vocês têm um valor imensurável.

―Se a educação sozinha não transforma a sociedade, sem
ela tampouco a sociedade muda‖
Paulo Freire

RESUMO

A LLA e LMA, neoplasias do sistema hematopoiético, são malignidades hematológicas que
acometem o público adulto e pediátrico, com grande comprometimento neste último. Analisar
as mutações envolvidas no surgimento destes cânceres e conhecer o perfil epidemiológico das
crianças com leucemia possibilita maior entendimento sobre resistência medicamentosa,
complicações oriundas do tratamento, recidivas e remissões, resultando em melhor
prognóstico. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi criar um painel prognóstico e um perfil
sociodemográfico das leucemias agudas. Trata-se de um estudo em 3 etapas (bioinformática,
revisão de literatura e analítico observacional). Previamente, construiu-se uma patente
objetivando a identificação dos genes relacionados ao prognóstico, no que diz respeito à
sobrevida e à recidiva da LMA. Os genes S1PR4, PBX4, FAM171A1, RARRES2, HPGD,
CD1C e PAM foram identificados no grupo de pacientes pediátricos tanto para gravidade da
doença, quanto para a associação negativa na sobrevida da LMA. Em seguida, realizou-se
uma revisão de literatura relacionando os genes supracitados com diversas neoplasias
malignas. Quanto ao perfil epidemiológico e sociodemográfico, a amostra foi composta por
27 pacientes, com idade média de 7,93 anos (desvio padrão de ± 4,10 anos), sendo 15 crianças
(55,55%) do sexo masculino. O tempo médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi
de 46 dias - sendo o menor e maior tempo respectivamente: 7 e 180 dias. Quanto ao tipo de
leucemia, 22 (81,5%) pacientes apresentaram o diagnóstico de LLA, sendo mais prevalente a
do tipo B, acometendo 20 (90,9%) crianças. Apenas 1 (3,7%) apresentava infiltração em
SNC, segundo análise de prontuário. A recaída medular foi confirmada em 4 (14,8%)
pacientes, sendo que 3 (75%) destes evoluíram para óbito. Quando analisada a amostra, 7
(25,9%) crianças faleceram, no período da coleta de dados. Conclui-se que os genes S1PR4,
PBX4, FAM171A1, RARRES2, HPGD, CD1C e PAM estão relacionados com o prognóstico
da LMA e alguns tipos de câncer. A LLA do tipo B foi o câncer de maior prevalência, no
perfil epidemiológico, sendo o sexo masculino mais acometido. O conhecimento da expressão
gênica permite apresentar prognósticos, resultando em possíveis melhorias na tomada de
decisões terapêuticas, no que se refere ao tratamento das leucemias pediátricas.

Palavras-chave:

Neoplasia;

Bioinformática; Genética.

Leucemia

mieloide

aguda;

Leucemia

linfoide

aguda;

SUMMARY

ALL and AML, neoplasms of the hematopoietic system, are hematological malignancies that
affect the adult and pediatric public, with great impairment in the latter. Analyzing the
mutations involved in the emergence of these cancers and knowing the epidemiological
profile of children with leukemia allows for a greater understanding of drug resistance,
complications arising from treatment, relapses and remissions, resulting in a better prognosis.
Thus, the objective of this work was to create a prognostic panel and a sociodemographic
profile of acute leukemias. This is a study in 3 stages (bioinformatics, literature review and
observational analysis). Previously, a patent was constructed with the aim of identifying genes
related to prognosis, with regard to survival and recurrence of AML. The S1PR4, PBX4,
FAM171A1, RARRES2, HPGD, CD1C and PAM genes were identified in the group of
pediatric patients for both disease severity and negative association with AML survival. Then,
a literature review was carried out relating the aforementioned genes with various malignant
neoplasms. As for the epidemiological and sociodemographic profile, the sample consisted of
27 patients, with a mean age of 7.93 years (standard deviation of ± 4.10 years), 15 of whom
were male (55.55%). The average time between the first symptoms and the diagnosis was 46
days - the shortest and longest time being respectively: 7 and 180 days. As for the type of
leukemia, 22 (81.5%) patients were diagnosed with ALL, with type B being more prevalent,
affecting 20 (90.9%) children. Only 1 (3.7%) had CNS infiltration, according to medical
records. Spinal cord relapse was confirmed in 4 (14.8%) patients, and 3 (75%) of these
evolved to death. When analyzing the sample, 7 (25.9%) children died during the data
collection period. It is concluded that the genes S1PR4, PBX4, FAM171A1, RARRES2,
HPGD, CD1C and PAM are related to the prognosis of AML and some types of cancer. Type
B ALL was the most prevalent cancer in the epidemiological profile, with males being more
affected. Knowledge of gene expression makes it possible to present prognoses, resulting in
possible improvements in therapeutic decision-making with regard to the treatment of
pediatric leukemias.

Keywords: Neoplasm; Acute myeloid leukemia; Acute Lymphoblastic Leukemia;
Computational Biology; Genetics.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Número global de câncer em 2020 ............................................................... 14

Figura 2 - Esquematização das leucemias agudas.......................................................... 15

Figura 3 - Microscopia Medula óssea saudável ............................................................

16

Figura 4 - Microscopia LLA .........................................................................................

17

Figura 5 - Microscopia LMA ........................................................................................

17

Figura 6 – Mucosite oral severa ....................................................................................

18

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Alguns quimioterápicos envolvidos no tratamento da leucemia .................

17

Tabela 2 - Remissão da LMA .......................................................................................

19

Tabela 3 - Características sociodemográficas das crianças com leucemia ...................

63

Tabela 4 - Sintomas e diagnóstico ................................................................................

64

Tabela 5 - Classificação das leucemias ......................................................................... 65

Tabela 6 - Internação e complicações ..........................................................................

66

Tabela 7 - Dados das crianças com recidiva .................................................................

67

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

APTN

Astroprincina

ATRA

Ácido Trans-retinóico

AVDs

Atividades de vida diária

BFM

Berlim-Frankfurt-Munique

BIRC5

Gene do inibidor baculoviral da repetição de apoptose 5

cDNA

Ácido Desoxirribonucleico complementar

CEACAM3

Molécula de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembrionário 3

COVID

Corona Virus Disease

DAVID

Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery

DCNTs

Doenças crônicas não transmissíveis

DDX43

Polipeptídeo DEAD ‐ box 43

DRM

Doença Residual Mínima

EAP

Edema Agudo Pulmonar

ETK

Tirosina quinase epitelial e endotelial

FAB

Franco-Americano-Britânica

GDEs

Genes Diferencialmente Expressos

HPGD

Gene 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase

IAM

Infarto agudo do miocárdio

IC

Insuficiência cardíaca

INC

Instituto Nacional do Câncer

KEGG

Enciclopédia de Genes e Genomas de Quioto

LH

Linfoma de Hodgkin

LLA B

Leucemia Linfoide Aguda do tipo B

LLA T

Leucemia Linfoide Aguda do tipo T

LLC

Leucemia linfoide crônica

LMA

Leucemia Mieloide Aguda

MAGE

Gene do antígeno associado ao melanoma

MELTF

Melanotransferrina

MMII

Membros Inferiores

NF

Neutropenia febril

NOPHO

Nordic Society of Pediatric Hematology And Oncology

PCR

Parada cardiorrespiratória

PRECOG

Prediction of clinical outcomes from genomics

RARRES2

Receptor de ácido retinóico 2

RC

Remissão completa

RNAm

Ácido Ribonucleico mensageiro

RNA-seq

Sequenciamento do Ácido Ribonucleico

SAGE

Gene do antígeno sarcoma

scRNA-seq

Sequenciamento de Ácido Ribonucleico de célula única

SNC

Sistema Nervoso Central

STEAP1

Antígenos Epiteliais Transmembranares da Próstata

TALE

Termo de Assentimento Livre e Esclarecido

TARGET

Therapeuically Applicable Research to Generate Effective Treatments

TCGA

The Cancer Genome Atlas

TCLE

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TIMER

Survival module of the Tumor Immune Estimation Resource

TMO

Transplante de Medula Óssea

UFAL

Universidade Federal de Alagoas

UTI

Unidade de Terapia Intensiva

SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .........................................................................................................

09

2 OBJETIVOS ..............................................................................................................

12

2.1 Objetivo Geral .........................................................................................................

12

2.2 Objetivos Específicos .............................................................................................. 12
3 REVISÃO DE LITERATURA ..................................................................................

13

3.1 Epidemiologia do câncer ......................................................................................... 13
3.2 Principais tipos de câncer em crianças..................................................................... 13
3.3 Leucemias agudas....................................................................................................

15

3.4 Diagnóstico e tratamento das leucemias .................................................................

16

3.5 Mutações genéticas e prognóstico terapêutico ........................................................

19

3.6 Fatores de risco .......................................................................................................

27

3.7 Bioinformática ........................................................................................................

27

3.8 Sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) .........................................

28

4 METODOLOGIA ......................................................................................................

29

4.1 Delineamento ..........................................................................................................

29

4.2 Métodos ................................................................................................................... 29
4.2.1 Bioinformática .....................................................................................................

29

4.2.2 Revisão de literatura ............................................................................................. 30
4.2.3 Estudo observacional ...........................................................................................

31

4.3 Análise estatística .................................................................................................... 31
5 PRODUTOS ............................................................................................................... 32
5.1 Patente: Painel Genético..........................................................................................

33

5.2 Conhecendo os genes envolvidos no prognóstico da LMA: Revisão de literatura

54

5.3 Perfil epidemiológico e sociodemográfico de crianças com leucemia....................

61

6 CONCLUSÕES .........................................................................................................

69

PROJETOS FUTUROS ................................................................................................

70

REFERÊNCIAS ............................................................................................................ 71
APÊNDICES ................................................................................................................. 89
ANEXO ......................................................................................................................... 112

9

1 INTRODUÇÃO

As doenças crônicas não transmissíveis (DCNTs) são um grande problema de saúde
pública em nível mundial. Dentre tais, o câncer ganha visibilidade, consequência dos elevados
casos e da alta mortalidade - esta última em queda em nível global, exceto para pâncreas em
ambos os sexos, e pulmão para o sexo feminino. Assim sendo, as neoplasias malignas
repercutem na qualidade de vida do paciente e de seus familiares, além de apresentarem
onerosidade aos cofres públicos (SANTUCCI et al., 2020; TORRE et al., 2015).
Tais gastos levaram o governo federal, em 2018, a empregar, aproximadamente, R$
3,5 bilhões de reais em procedimentos hospitalares e ambulatoriais no SUS em pacientes
oncológicos. Dados mais alarmantes apontam que, se ao longo dos anos, o aumento de casos
se mantiver na mesma velocidade, em 2040 o governo federal gastará R$ 7,84 bilhões de reais
no tratamento destas neoplasias ( SILVA, 2022; PEREIRA et al., 2020).
Embora a maior incidência ocorra em países desenvolvidos, a maior taxa de
mortalidade ocorre naqueles em desenvolvimento, provável reflexo da qualidade de
prevenção, diagnóstico e tratamento. Dessa forma, o desenvolvimento da nação possibilita
incremento no surgimento de casos, contudo, não garante valores semelhantes de mortalidade
daqueles apresentados nos países desenvolvidos - possível resultado das limitações de
recursos -, sendo necessária a criação de políticas atuantes em tais aspectos, uma vez que a
maior parte dos casos está associada a causas preveníveis (LORTET-TIEULENT et al., 2020).
O câncer refere-se a um conjunto de doenças caracterizadas pela proliferação
descontrolada de células anormais, levando à formação tumoral, com perda do mecanismo de
apoptose e grande capacidade de invasão tecidual. O crescimento de tecidos com elevada
disseminação e agressividade compromete o funcionamento de órgãos e sistemas, podendo
levar o paciente ao óbito. Contudo, a junção de diagnóstico precoce e terapêutica adequada
permite uma maior sobrevida e chances de cura (MILLER et al., 2019).
Quanto

aos

tratamentos

disponíveis,

destacam-se:

quimioterapia,

cirurgia,

radioterapia e transplante de medula óssea (TMO). Estes podem ser usados combinados entre
si ou isolados e, dados os seus efeitos adversos, apresentam forte associação com intensos
sofrimentos e sintomas, comprometendo as dimensões biopsicossociais do paciente (SILVA,
2019).

10

A quimioterapia, assim como os demais tratamentos rotineiramente utilizados,
permite a cura. Contudo, há chances de recidivas e elevadas taxas de mortalidade (TABATA
et al., 2021). São inúmeros os protocolos quimioterápicos, sendo suas indicações dadas
segundo a análise imunofenotípica e citogenética. Tais medicações atuam de forma não
seletiva, induzindo a degeneração, inclusive, de tecidos sadios, podendo causar, por exemplo,
anormalidades musculoesqueléticas e cardíacas. Esta última, uma das complicações mais
significativas, é responsável por considerável morbimortalidade (HAJJAR et al., 2020).
A redução da função cardíaca pode ser de origem primária, devido ao dano direto às
células miocárdicas, ou secundária, devido alteração na inervação ou no meio hormonal
(LIANG; HE; HU, 2022). A gravidade depende do tipo de terapia e do tempo necessário para
o tratamento, sendo seu mecanismo pouco esclarecido, com característica multifatorial como
estresse oxidativo, apoptose e inflamação (KHAIRNAR; KULKARNI; SINGH, 2022).
Tais sequelas representam a terceira causa mais frequente de mortalidade nas
crianças sobreviventes (BENNATI et al., 2022) e várias drogas podem levar ao
comprometimento cardiovascular, como por exemplo: hipertensão arterial, tromboembolismo,
infarto agudo do miocárdio (IAM), arritmias, insuficiência cardíaca (IC) e embolia pulmonar,
dentre outros (EFENTAKIS et al., 2022), resultando, inclusive em efeitos adversos fatais
como a parada cardiorrespiratória (PCR), mesmo naqueles que fizeram uso de drogas tidas
como cardioprotetoras (LIU et al., 2022), tornando a mortalidade cardiovascular alta em
sobreviventes de câncer (PIÑA et al., 2022).
No que se refere à população afetada, o câncer infanto-juvenil geralmente é
considerado raro e representa uma pequena proporção em relação a todas as neoplasias.
Acomete indivíduos de 0-19 anos, possuindo algumas diferenças do público adulto, dentre
elas: o tecido de origem é embrionário, com menor período de latência, maior agressividade e
melhor resposta ao tratamento. Quanto à prevalência, as neoplasias hematológicas e os
tumores do Sistema Nervoso Central (SNC) destacam-se no público em questão (SIEGEL et
al., 2018).
Destarte, as leucemias, neoplasias malignas originadas na medula óssea, ganham
notoriedade quando estudado o câncer infantojuvenil, uma vez que, são os cânceres de maior
incidência neste público. Com isso, são classificadas segundo a linhagem (linfoide ou
mieloide) e a produção das células malignas (aguda ou crônica). Apresenta uma sobrevida de
80%, quando diagnosticadas precocemente e tratadas em centros especializados, e uma
recidiva de 20% - assumindo um prognóstico ruim. Portanto, é de suma importância a

11

realização de terapêuticas assertivas, permitindo menores chances de efeitos colaterais e
retorno da doença (GRÖBNER et al., 2018).
Uma das possibilidades de falha no tratamento refere-se à incapacidade da terapêutica
em atingir as modificações genéticas que iniciaram a produção do tecido neoplásico. Desta
forma, faz-se necessário investigar as mutações relacionadas ao maior comprometimento
terapêutico, permitindo um direcionamento medicamentoso satisfatório e com maiores
chances de cura, através do conhecimento dos aspectos preditivos para tal (LI et al., 2020b).
Sendo assim, o presente estudo surgiu para melhor compreender a relação existente
entre modificação genética e prognóstico terapêutico - através da investigação destas
alterações e suas interferências na resposta medicamentosa e sobrevida-, com o intuito de
aumentar o conhecimento quanto à resposta ao tratamento, com direcionamento terapêutico
mais satisfatório, resultando em melhores desfechos.

12

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral


Analisar a expressão gênica, que se relacione com o prognóstico terapêutico, em
pacientes pediátricos com leucemia aguda, a partir de um banco de dados de domínio
público.

2.2 Objetivos específicos


Analisar a expressão gênica, que se relacione com o prognóstico terapêutico, em
pacientes pediátricos com leucemia aguda, a partir de um banco de dados de domínio
público;



Criar um painel prognóstico da leucemia mieloide aguda pediátrica;



Utilizar dados dos bancos TCGA e TARGET de coortes das leucemias mieloides de
forma a encontrar genes diferencialmente expressos;



Identificar as vias moleculares associadas ao perfil de expressão da LMA;



Revisar achados literários que correlacionem os genes relacionados ao painel genético
com o prognóstico do câncer;



Categorizar os pacientes segundo o perfil epidemiológico e sociodemográfico;



Investigar as complicações de maior ocorrência na população do estudo.

13

3 REVISÃO DE LITERATURA

3.1 EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER
O perfil de adoecimento do mundo vem passando por transições epidemiológicas:
antes, prevaleciam doenças infectocontagiosas; hoje, as DCNTs ganham notoriedade.
Destarte, as elevadas incidências em associação com a importante morbimortalidade colocam
o planeta em elevado gasto de saúde pública (CALAZANS; QUEIROZ, 2020).
Dentre tais doenças, o câncer merece atenção. Afinal, é uma das principais causas de
morte, a nível mundial, com importante interferência na expectativa de vida da população. Em
2020, a estimativa global do câncer foi de 19,3 milhões de novos casos e 10 milhões de
mortes (SUNG et al., 2021). No Brasil, as taxas de incidência ajustadas por idade são
compatíveis com as apresentadas para países em desenvolvimento, sendo o Sudeste e
Nordeste as regiões geográficas com os maiores percentuais (INCA, 2019). Tal doença
assumiu o segundo lugar no número de óbitos em indivíduos com <70 anos em 2019,
apresentando particularidades quanto ao sexo e a idade (BRAY et al., 2021).
Desta maneira, os cânceres acabam sendo divididos em pediátricos e adultos,
diferenciando no que se refere ao processo fisiopatológico e à resposta ao tratamento. Dentre
os que afetam o público adulto, a maior parte do risco se deve à aquisição aparentemente
esporádica de mutações em tecidos em replicação. Em contrapartida, as causas da neoplasia
maligna no público infantojuvenil são um produto da interação entre a predisposição
hereditária, processos mutacionais de desenvolvimento endógenos e exposição a fatores que
os regulam, como mutagênicos ambientais e patógenos oncogênicos (KENTSIS, 2020).

3.2 PRINCIPAIS TIPOS DE CÂNCER EM CRIANÇAS

O câncer infantil é considerado uma patologia rara, porém com elevada mortalidade.
Refere-se a um grupo de doenças que tem em comum a proliferação de células anormais,
apresentando características histopatológicas e clínicas específicas. Ao contrário do que
acontece no adulto, tal neoplasia é predominantemente relacionada à natureza embrionária,
afetando principalmente as células sanguíneas e os tecidos de sustentação (SILVA, 2014).

14

Nesse público específico, o câncer geralmente apresenta maior agressividade, com
rápida evolução, curto período de latência, sendo, muitas vezes, o diagnóstico realizado num
momento tardio - consequência de um quadro clínico pouco específico, comum a outras
doenças. Seu desenvolvimento está associado a fatores genéticos herdados ou mutações
adquiridas de causa incerta - não sendo, com isso, uma doença prevenível (BRASIL, 2017).
O número global estimado de câncer em crianças (0-19 anos) foi de 279.420 casos em
2020, sendo ligeiramente mais incidente em meninos. A leucemia foi a neoplasia mais
comum, correspondendo a 28,8% das malignidades (80.490 casos). Já o número global
estimado de mortes por câncer em crianças (0-19 anos) foi de 107.830 em 2020, sendo a
leucemia a causa mais comum de morte por câncer (30% do total de óbitos), como é possível
ser observado na figura 1 (FERLAY et al., 2020).

Figura 1 - Número global de câncer em 2020

LNH: Linfoma Não Hodgkin; SNC: Sistema Nervoso Central.
Fonte: Ferlay et al., 2020 (Criado com Canva)

A criança com câncer vivencia, rotineiramente, situações de fragilidade - seja pela
doença, seja pelo tratamento -, resultando em necessidade de internação recorrente, inclusive
na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Afinal, o paciente pode passar a vivenciar quadros de
neutropenia febril, choque séptico, lise tumoral, insuficiência respiratória, eventos
neurológicos, dentre outros. Com isso, tais urgências oncológicas comprometem o
prognóstico e elevam o risco de morte (PRAVIN et al., 2020).

15

3.3 LEUCEMIAS AGUDAS
A leucemia, câncer hematológico, apresenta elevada incidência e mortalidade, com
maior acometimento no público adulto. Todavia, é a mais frequente dentre as neoplasias
malignas nos indivíduos com ≤19 anos. Tal malignidade surge de mutações genéticas em
células precursoras hematopoiéticas, sendo – segundo a linhagem agredida - classificadas em
linfoide e mieloide, resultando em incapacidade de maturação completa das células (blastos),
como apresentado na figura 2. Ademais, o período de latência e de divisão celular também faz
parte da classificação, caracterizando-as como agudas ou crônicas (CONNEELY; STEVENS,
2021).

Figura 2 - Esquematização das leucemias

Apresentação das leucemias nas células da linhagem hematopoiética, produzidas pela medula óssea.
Fonte: Autora, 2022 (Criada com BioRender.com)

A leucemia linfoide aguda (LLA) poder ser dividida em tipo T e tipo B, segundo o
subtipo de linfócito acometido, sendo o câncer de maior acometimento na população
infantojuvenil. Já a leucemia mieloide aguda (LMA), malignidade caracterizada pelo acúmulo
de precursores mieloides, compromete a contagem e função das plaquetas, eritrócitos e
leucócitos. O quadro clínico das leucemias dá-se de forma heterogênea, com rápida
progressão e pouca especificidade. Os blastos tendem ao acúmulo na medula óssea, ganhando
o sangue periférico, com infiltração em órgãos e tecidos. Desta forma, o indivíduo passa a

16

apresentar hemorragias, hematomas, infecções de repetição, anemia, fadiga, dor óssea,
distensão abdominal, dentre outros. (SILVA et al., 2020).
A infiltração das células leucêmicas pode ocorrer, principalmente, no SNC e
testículos, como também nos linfonodos, pele, mediastino, olhos, rins, dentre outros comprometendo quadro clínico, com piora do prognóstico. Afinal, locais de infiltração
reduzem a eficácia do tratamento, sendo, muitas vezes, responsáveis pela recidiva
extramedular. Tal predileção de disseminação coloca como rotina o tratamento
quimioterápico intratecal de forma profilática, possibilitando melhor desfecho terapêutico
(LISSAT et al., 2021).

3.4 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS LEUCEMIAS

O diagnóstico e o estadiamento das leucemias agudas são realizados através do
hemograma – no qual é possível quantificar as células hematopoiéticas - e do mielograma –
capaz de qualificar as alterações citogenéticas encontradas, permitindo subclassificar a
neoplasia hematológica. A imunofenotipagem por citometria de fluxo é uma análise de alta
complexidade necessária para a estratificação de risco e orientação quanto à terapia adequada,
que pode ser feita a partir do sangue periférico, líquido biológico, medula óssea ou algum
tecido. Tal exame utiliza uma técnica a laser que permite estudar uma população de células,
determinando suas características físicas e biológicas, possibilitando caracterizar os blastos,
sendo rotineira na assistência ao paciente com leucemia (O’DONNELL et al., 2017). A figura
3 apresenta uma lâmina histológica de uma medula óssea saudável, e as figuras 4 e 5
representam lâminas histológicas da LLA e LMA, respectivamente – nelas é possível observar
o excesso de células imaturas.
Figura 3 – Microscopia medula óssea saudável

Fonte: (HUANG et al., 2020)

17
Figura 4 - Microscopia da LLA

Figura 5 - Microscopia LMA

Fonte: (HUANG et al., 2020)

Fonte: (HUANG et al., 2020)

Dentre os tratamentos disponíveis, a quimioterapia é o de maior recorrência no câncer
hematológico. Sendo este associado ao surgimento de maior debilidade, comprometendo a
saúde da criança. Afinal, ela passa a vivenciar as urgências oncológicas, tais como
neutropenia febril, mucosite e lise tumoral (NGUYEN et al., 2021; XUE et al., 2021). Na
tabela X encontram-se listados alguns quimioterápicos envolvidos no tratamento das
leucemias, com seus mecanismos de ação e principais efeitos colaterais.
Tabela 1 – Alguns quimioterápicos envolvidos no tratamento da leucemia

CATEGORIA
TERAPÊUTICA

QUIMIOTERÁPICO
Asparaginase

Antineoplásico (miscelânea)

Ciclofosfamida

Antineoplásico, agente
alquilante

Citarabina

Antineoplásico,
antimetabólito

Daunorrubicina

Antineoplásico, antraciclina

Fludarabina

Antineoplásico,
antimetabólito

Metotrexato

Antineoplásico,
antimetabólito

Vincristina

Antineoplásico, alcaloide da
vinca

Fonte: (NETO et al., 2013)

REAÇÕES ADVERSAS
Hiperglicemia, náusea, vômito, artralgia,
febre, hipotensão arterial, fadiga, confusão
mental, broncoespasmo, dentre outros
Alopecia,
náusea,
vômito,
cistite,
trombocitopenia e anemia são menos comuns
que a leucopenia, dentre outros
Diarreia, anorexia, diarreia, inflamação anal,
mucosite, náusea, vômito, mielossupressão,
febre, disfunção hepática, dentre outros
Cardiomiopatia,
ascite,
insuficiência
cardíaca,
infarto
do
miocárdio,
taquiarritmias, angina, alopecia, náuses,
vômito, mielossupressão, dentre outros
Edema, febre, fadiga, dor, calafrio, náusea,
vômito, anorexia, mielossupressão, mialgia,
tosse, dispneia, pneumonia, dentre outros
Encefalopatia, náusea, vômito, diarreia,
mucosite,
anorexia,
leucopenia,
trombocitopenia, nefropatia, dentre outros
Alopecia, constipação, diarreia, perda de
peso, vômito, mielossupressão, fraqueza,
mialgia, parestesia, disúria, dentre outros

18

A neutropenia febril (NF) é uma das principais causas de morbimortalidade nas
crianças com leucemia aguda. Sua incidência ocorre entre 85 e 95%, dependendo de fatores
de risco - idade e comorbidade, por exemplo (ADAMO et al., 2022), e tem como definição
uma contagem absoluta de neutrófilos, presença de 38,3°C ou uma temperatura sustentada de
pelo menos 38,0°C por mais de 1 hora. O paciente diagnosticado com NF encontra-se
predisposto a infecções graves e frequentemente fatais, que podem resultar em necessidade de
hospitalização, antibioticoterapia, redução da intensidade do quimioterápico ou suspensão
deste, comprometendo o prognóstico do indivíduo (BOCCIA et al., 2022).
Quanto à mucosite, esta ocorre na maioria dos pacientes, no início do tratamento,
acometendo entre 70 e 100% destes, apresentando forte interação com a neutropenia febril.
Desenvolve-se como consequência direta do fármaco no epitélio oral, como também do
prejuízo no sistema imune e da xerostomia. Podendo apresentar quadros de dor, eritema,
úlcera e lesões necróticas, como apresentado na figura 6. Desta forma, o paciente diminui a
ingesta de líquidos e alimentos, prolongando a hospitalização, comprometendo a resposta ao
tratamento e a qualidade de vida (WYSOCKA-SŁOWIK et al., 2021).
Figura 6 – Mucosite oral severa

Fonte: (RIBEIRO; VALENÇA; BONAN, 2015)

Por fim, a síndrome da lise tumoral, distúrbio metabólico caracterizado como uma
complicação comum e fatal nas neoplasias hematológicas, especialmente nos recémdiagnosticados com LLA. Refere-se a um conjunto de distúrbios eletrolíticos, resultante da
liberação destes conteúdos das células lisadas, comprometendo a homeostase. É caracterizada
por achados clínicos de hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia,
comprometendo órgãos e sistemas, levando a insuficiência renal, arritmias cardíacas,
convulsões, edema pulmonar e morte súbita (XUE et al., 2021).

19

Para a iniciação do protocolo antineoplásico faz-se necessário o conhecimento do
subtipo da leucemia. A LMA, por exemplo, apresenta duas fases (indução e consolidação).
Sendo o objetivo da primeira fase a busca pela remissão completa (RC). Para tal, faz-se
necessário que o paciente cumpra critérios apresentados na tabela 2. Já a fase de consolidação,
tem como finalidade eliminar as células leucêmicas residuais que persistam após a indução
(HAN et al., 2022).
Tabela 2 - Remissão da LMA

CRITÉRIOS PARA REMISSÃO - LMA
<5% blastos na medula óssea normocelular
Ausência de leucemia extramedular
Contagem de neutrófilos acima de 1.000/mm3
Contagem de plaquetas acima de 100.000/mm3
Independência de transfusão de hemácias
Fonte: (HAN et al., 2022)

Já o protocolo para LLA, apresenta as seguintes fases: indução, consolidação,
reindução e consolidação tardia, seguida da terapia de manutenção (ZAWITKOWSKA et al.,
2020). A doença residual mínima (DRM), também chamada de doença residual mensurável,
visa avaliar a contagem de blastos que não podem ser detectados apenas pela avaliação
morfológica. Tal avaliação, quando positiva, tem íntima relação com maiores taxas de recaída
e pior sobrevida livre de doença e sobrevida global. Sendo, por isso, utilizada para
estratificação dos riscos, com orientação quanto à tomada de decisão clínica (SHORT et al.,
2020).

3.5 MUTAÇÕES GENÉTICAS E PROGNÓSTICO TERAPÊUTICO

Quanto às mutações genéticas, estas apresentam forte relação com o prognóstico e
direcionamento terapêutico, sendo de suma importância o reconhecimento das alterações que
influenciarão no curso da doença. Haja vista que algumas mutações genéticas são
responsáveis pela proliferação das células cancerígenas e/ou pela inibição destas,
apresentando grande interferência na evolução clínica da neoplasia (LIU et al., 2019). Dados
literários apresentam alguns genes e suas correlações com a proteção, a iniciação e
prognóstico do câncer. Sendo tais achados revisados e descritos a seguir.

20

O primeiro deles, o gene do inibidor baculoviral da repetição de apoptose 5 (BIRC5),
também conhecido como API4 e EPR-1, localiza-se no braço longo do cromossomo 17q25.3,
foi apresentando pela primeira vez em 1996 (DERISI JOSEPH, PENLAND LOLITA et al.,
1996).
Comumente regulado positivamente em tumores, o BIRC5 é um inibidor da apoptose,
normalmente encontrado no desenvolvimento embrionário e ausente nos tecidos normais
diferenciados (OPARINA et al., 2021). Sua superexpressão está associada a um pior
prognóstico em diferentes tipos de câncer - possível resultado da falha na morte programada
das células afetadas (HENNIGS et al., 2020).
O BIRC5 codifica a proteína multifuncional survivina, que desempenha papéis
diferentes, dependendo da localização celular. Tal proteína está envolvida em diversas redes
moleculares de processos relacionados ao câncer, incluindo proliferação de células tumorais,
angiogênese em células cancerosas, crescimento invasivo, metabolismo, dinâmica
mitocondrial e migração à distância (ZHOU et al., 2021).
Assim, sua expressão foi correlacionada com o aumento da resistência tumoral a uma
ampla gama de agentes quimioterápicos, insensibilidade à radiação e mau prognóstico
terapêutico (NARIMANI et al., 2019). Com isso, o gene em questão destaca-se como um
biomarcador prognóstico promissor e um potencial alvo de droga oncológica (WHEATLEY;
ALTIERI, 2019).
O BMX é uma tirosina quinase não receptora pertencente à família Tec quinase,
codificadora de proteína, altamente expressa em células mieloides e reguladora de várias vias
de transdução de sinal. Também conhecida como tirosina quinase epitelial e endotelial (ETK),
está localizado na região do cromossomo Xp22.2 e foi isolado pela primeira vez, em células
da medula óssea, em 1994 (TAMAGNONE et al., 1994).
Tal gene apresenta envolvimento na sobrevivência de vários tipos de neoplasias,
conferindo resistência à apoptose e aos quimioterápicos, podendo desempenhar um papel
importante na patogênese do glioblastoma, câncer de próstata, mama, pulmão, dentre outros.
Afinal, está especificamente envolvido na tumorigenicidade, adesão, motilidade, angiogênese,
proliferação e diferenciação celular (JARBOE et al., 2013).
A isquemia de células endoteliais pode induzir a expressão desse gene, sendo o evento
caracterizado como regulação positiva dependente da hipóxia. Estudos de transplante de
medula óssea mostraram que o BMX, em células derivadas, desempenha um papel crítico na
fase inicial da remodelação do tecido isquêmico, sugerindo que tal gene poderia ser um alvo

21

terapêutico para o tratamento de doenças vasculares, como doenças arteriais coronarianas e
periféricas (HE et al., 2006).
Quando estudada a relação entre LMA e quimioterápicos, como o sorafenibe antineoplásico, inibidor da tirosina quinase e inibidor do fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF), descobriu-se que a ativação do BMX, dependente de hipóxia em células,
conferiu resistência. Enquanto o BMX negativo dominante conferiu sensibilidade ao
quimioterápico em questão, tornando-o, desta forma, um importante alvo terapêutico (VAN
OOSTERWIJK et al., 2018).
O polipeptídeo DEAD ‐ box 43 (DDX43), também conhecido como antínego helicase
- HAGE, foi identificado pela primeira vez em 2000. Encontra-se no cromossomo 6 (6q12q13), sendo considerado um antígeno de câncer de testículo, superexpresso em muitos
tumores sólidos, em um nível que é 100 vezes maior do que o nível observado em tecidos
normais (MARTELANGE et al., 2000). Pode ser detectado em diferentes níveis em uma
variedade de tecidos tumorais, incluindo bexiga, rim, fígado, estômago, cérebro, mama, cólon,
esôfago, intestino delgado e pulmão, enquanto nenhuma ou mínima contagem em tecidos
normais (MATHIEU et al., 2010).
O DDX43 estimula as vias oncogênicas responsáveis pela proliferação celular e
fornece suporte crítico para neoplasias hematológicas como a LMA (LIN et al., 2014). No
que se refere à LMC, tal gene aumenta a sobrevivência e a formação de colônias, inibe a
apoptose celular, promove a tumorigênese e a progressão celular in vitro e in vivo (LIN et al.,
2018). Ademais, o DDX43 pode ser um marcador molecular para o diagnóstico precoce do
câncer, uma vez que este gene se encontra altamente expresso no adenocarcinoma do pulmão,
por exemplo, sendo o seu nível de expressão relacionado ao estágio e metástase da neoplasia
em questão (MA et al., 2017).
O gene VGLL4 apresenta regulação na sobrevivência de células-tronco embrionárias
humanas (TAJONAR et al., 2013). É um supressor tumoral e sua perda está associada a taxas
menores de sobrevida em pacientes com câncer colorretal, apresentando papel crítico na
tumorigênese. Assim, o gene suprime a proliferação de células cancerosas do cólon, com
possível uso como um marcador diagnóstico/prognóstico (JIAO et al., 2017).
O gene VGLL4 também é supressor de tumor em uma variedade de cânceres
humanos, incluindo câncer de pulmão, fígado, pâncreas, esôfago e mama. Ele regula várias
características importantes da oncogênese, suprimindo funcionalmente o crescimento do
câncer de mama, a migração, a invasão in vitro e a formação de tumor in vivo. Possui

22

significativa associação com a sobrevivência do paciente, representando uma classe única de
genes de interrupção do crescimento e indução de apoptose específicos do câncer (JIANG et
al., 2015; MANN et al., 2012; ZHANG et al., 2014, 2017).
Desta forma, o VGLL4 tem importante papel na estratégia antineoplásica, dado que
uma terapêutica direcionada possibilita melhor resposta ao tratamento e eleva as chances de
cura (YAMAGUCHI, 2020).
A família de genes do antígeno associado ao melanoma (MAGE) consiste em mais de
50 genes, sendo estes responsáveis por conduzirem a tumorigênese, como também regular as
vias essenciais para diversos processos celulares e de desenvolvimento. Desta maneira, os
MAGEs estão implicados em uma ampla gama de doenças, incluindo distúrbios do
neurodesenvolvimento, renais e pulmonares, bem como câncer (LEE; POTTS, 2017).
Com base na localização cromossômica e no padrão de expressão gênica, os membros
desta família são subdivididos em dois tipos (tipo 1 e 2). O tipo 1, representado pelos MAGEA, B e C, é restrito ao cromossomo X. Já o tipo 2, apresenta expressão em uma variedade de
tecidos. Dentre os genes do MAGEs tipo 2, encontramos o MAGEF1 (ARORA et al., 2020).
O MAGEF1 apresenta superexpressão no carcinoma hepatocelular, quando compardo
com tecidos não tumorais, apresentando pior prognóstico que as demais alterações genéticas
da MAGE, embora sem diferença estatística (LI et al., 2020c).
A melanotransferrina (MELTF), também conhecida como MTF1 (fator 1 de
transcrição regulatória de ferro) responde ao excesso e à privação do ferro, protegendo as
células do estresse oxidativo e hipóxico, sendo necessário para o desenvolvimento
embrionário em vertebrados (TAVERA-MONTAÑEZ et al., 2019).
O MELTF é expresso principalmente no melanoma e tem baixa expressão em tecidos
normais, com íntima relação no metabolismo do material genético, principalmente na
regulação da via do ciclo celular. Estudos indicam papel fundamental na invasão e migração
de células, promovendo a proliferação e a progressão da transição epitélio-mesenquimal das
células do carcinoma (LI et al., 2020a).
O MELTF é um gene de risco na maioria dos tipos de câncer, sendo pior o prognóstico
de pacientes com alta expressão (YU et al., 2021). Como exemplo, pode-se citar a regulação
positiva no câncer de mama, pulmão, cervical (HAGOP KANTARJIAN GUILLERMO
GARCIA-MANERO HUI YANG, 2005) e ovário, sendo sua expressão associada com baixa
sobrevida do paciente, recidiva da doença e metástase do tumor (JI et al., 2018). O nível do

23

MELTF também pode ser usado como biomarcador da progressão do câncer gástrico
(SAWAKI et al., 2019).
O miR-10a é um membro da família altamente conservada do miR-10, sendo um
oncogene regulado positivamente em muitos tipos de neoplasias. Este ajusta o comportamento
das células cancerígenas, como o aumento da invasão celular, a capacidade de proliferação e
de migração, promovendo o desenvolvimento neoplásico de cervical, de tireoide e de medula
óssea, com resistência medicamentosa em várias malignidades (BRYANT et al., 2012; LIN;
SCOTT, 2012; LONG et al., 2012; TORNESELLO et al., 2020).
Pacientes diagnosticados com glioma de baixo grau, com expressão de miR-10a
regulada positivamente tiveram uma taxa de mortalidade mais alta e tempo de sobrevida
global mais curto, apresentando, com isso, o papel da sua expressão no prognóstico desta
neoplasia (SON et al., 2017). Já quando analisado o câncer de próstata, o gene em questão
atua como um supressor de tumor (MU et al., 2019). No que se refere à LMA, a
superexpressão do miR-10 está associada a eventos genéticos, não afetando o resultado
clínico da doença (ZHANG et al., 2018).
O miR-155 é um oncogene envolvido em vários tipos de neoplasias, modulando a
apoptose celular e o dano ao DNA (KONG et al., 2010; NARIMAN-SALEH-FAM et al.,
2019; VOLINIA et al., 2006; XIN et al., 2020). Pode ser um biomarcador potencial para a
detecção de câncer de pulmão, mas não um biomarcador eficaz para prever os resultados deste
(ZHANG et al., 2020a). Esse gene é expresso e funciona principalmente no sistema
hematopoiético, tendo atuação no desenvolvimento imunológico e na inflamação (MANN et
al., 2017), apresentando envolvimento em malignidades hematológicas (leucemias e linfomas,
por exemplo) (SCHNEIDER et al., 2018).
O miR-155 pode desempenhar papel positivo no desenvolvimento do câncer de fígado
e influenciar uma série de expressões gênicas por meio da regulação epigenética. Ele também
tem interferência na proliferação, no ciclo celular e na apoptose de células de tumor de Wilms
(VAN ROOIJ et al., 2007; ZHAO et al., 2019).
Quando referenciado o câncer de cólon, a expressão de miR-155 é regulada
positivamente,

podendo

atuar como proto-oncogene

envolvido

na

carcinogênese,

desenvolvimento e invasão neoplásica, tornando-o um alvo potencial para a terapia gênica da
doença (CAO et al., 2018).
O MORC4 é um membro da família MORC, com domínios sugestivos de fatores de
transcrição, localizados no cromossomo X (NORÉN et al., 2016). Tal gene confere

24

suscetibilidade à doença em pacientes com pancreatite crônica (GIRI et al., 2016),
apresentando íntima relação com o surgimento de neoplasias. MORC4 é um novo oncogene
de câncer de mama, sendo também um potencial biomarcador do linfoma, com alta expressão
em um subconjunto de células B (HONG et al., 2017; LIGGINS et al., 2007; YANG et al.,
2019).
Sua variação pode afetar o resultado do transplante alogênico de células-tronco,
apresentando sobrevivência reduzida logo após o procedimento. O aumento da mortalidade é
provavelmente uma consequência de reações imunológicas do transplante de medula óssea,
exercendo importante influência na resposta ao tratamento (DICKINSON; NORDEN, 2015;
NORÉN et al., 2016).
O gene BRCA é um supressor de tumor herdado em um padrão autossômico
dominante. Como representantes têm-se as variações BRCA1 e BRCA2, com localização nos
cromossomos 17 e 13, respectivamente. Esses genes codificam proteínas que mantêm a
estabilidade genômica através da reparação do DNA e regulação transcricional. Com isso,
mutações no BRCA impossibilitam reparação de danos de DNA sofridos durante ciclos
celulares sucessivos, resultando em acúmulo de anormalidades, em proliferação descontrolada
e culminando em desenvolvimento tumoral (LEE et al., 2017).
No câncer de mama e ovário, portadores de mutação BRCA1 têm pior sobrevida que
os casos BRCA-negativo/esporádico. Afinal, seu fenótipo tem uma forma mais agressiva, com
apresentação mais avançada no diagnóstico inicial, com disseminação para linfonodos, e com
piores desfechos, sendo um fator independente para o mau prognóstico (BARETTA et al.,
2016; WANG et al., 2018). Além disso, o BRCA aumenta os riscos para cânceres de pâncreas
e próstata, contribuindo para a prevalência dessas neoplasias (LEUNG; SAIF, 2013;
PILARSKI, 2019).
A mutação no BRCA também está relacionada à malignidade hematológica.
Indivíduos com diagnóstico de Anemia de Fanconi, quando apresentam mutação no gene em
questão, possuem maior predisposição à leucemia e aos tumores sólidos. Esta anemia é a
forma mais comum de insuficiência herdada da medula óssea (CHEUNG et al., 2018).
O gene do antígeno sarcoma (SAGE) localiza-se na região do q28 no cromossomo X
e é um oncogene que pode se apresentar elevado em câncer de próstata, bexiga, pulmão,
cabeça e pescoço, esôfago, ovário e endométrio, mas não em tecidos normais - com exceção
do testículo (ISHIHARA et al., 2020; MARTELANGE et al., 2000).

25

Quando referenciado o câncer de pulmão em estágio avançado, a expressão do gene
SAGE não apresentou diferença estatística – em avaliação com tecido pulmonar sadio. Tal
expressão conferiu significância quando comparados os estágios da doença. As proteínas
codificadas por esse gene parecem ser estritamente específicas do tumor e, portanto, podem
ser excelentes fonte de antígenos para a imunoterapia contra o câncer (SASAKI et al., 2003).
A molécula de adesão celular relacionada ao antígeno carcinoembrionário 3
(CEACAM3), inicialmente denominado CGM1 ou CD66d, é uma das proteínas humanas de
evolução mais rápida, expressa apenas por neutrófilos humanos, sendo um componente
importante da imunidade inata humana e um exemplo proeminente de um receptor dedicado
para fagocitose. Seu papel não se restringe à morte direta independente da opsonina pelos
neutrófilos, uma vez que também impulsiona a resposta inflamatória vigorosa que tipifica a
gonorreia (BONSIGNORE et al., 2020; SINTSOVA et al., 2014).
A expressão sanguínea CEACAM3 foi apresentada como índice numérico das células
tumorais circulantes no curso perioperatório do câncer colorretal (TADDEI et al., 2015),
apresentando variação também no câncer de pâncreas (WENG; HU; WANG, 2020). Outras
doenças como Lúpus, Doença de Crohn pediátrica e colite ulcerativa adulta demonstram
alteração nesse gene, consequência do seu envolvimento na resposta inflamatória
(ALFADHLI; GHANEM; NIZAM, 2016; SAIZ-GONZALO et al., 2021).
No que se refere à leucemia, sua expressão entre subgrupos de pacientes pediátricos
com LMA padrão e de baixo risco, bem como entre os subgrupos de pacientes adultos com
LMA, apresenta significativa diferença. Participa também destas alterações os demais genes:
STEAP1, SAGE1, MORC4, SLC34A2 (DAVIS et al., 2020).
O Seis Antígenos Epiteliais Transmembranares da Próstata (STEAP1), localizado no
cromossomo 7q21.13, é um oncogene superexpresso em vários tumores humanos,
particularmente no câncer de próstata, em comparação com tecidos não malignos. No que se
refere aos tumores gástricos, a regulação positiva de STEAP1 aumenta a proliferação, a
migração e a invasão celular (HUBERT et al., 1999; ZHANG et al., 2020b).
Em câncer de ovário e de pulmão humano, o gene STEAP1 é altamente expresso e
está associado a metástases e à transição epitelial-mesenquimal (HUO et al., 2020; JIAO et
al., 2020).
Quando referenciado o tumor de Ewing, a literatura apresenta que o estresse oxidativo,
resultado da superexpressão de STEAP1, pode aumentar a agressividade do tumor de Ewing
por meio da ativação de genes envolvidos na proliferação e invasão celular, assumindo papel

26

oncogênico (GRUNEWALD et al., 2012a). Contudo, os mesmos autores, num segundo
estudo referenciaram que o aumento das espécies reativas de oxigênio – causado pela alta
expressão de STEAP1 – é responsável pela sensibilização de certos quimioterápicos e
consequentemente a alta expressão do gene está associada a melhor prognóstico
(GRUNEWALD et al., 2012b).
No que se refere ao câncer de mama, tal gene inibe a metástase e está associado à
transição epitélio-mesenquimal. Sua expressão é menor em células neoplásicas, e a baixa
expressão está associada a um fenótipo maligno e prognóstico ruim (XIE et al., 2019).
O gene SLC34A2, localizado no cromosso 4p15.2, codifica um cotransportador de
fosfato de sódio, encontrado em células alveolares tipo II, e desempenha um papel importante
na reciclagem/catabolismo de surfactantes (POELMA et al., 2004). A mutação neste gene
pode resultar em microlitíase alveolar pulmonar, levando ao acúmulo de fosfato intra-alveolar
causando a formação de microcálculos (HELMINK; ATIYA; MARTINEZ DUARTE, 2021).
Encontra-se altamente expresso em uma variedade de tumores, incluindo câncer de
pulmão, ovário, colorretal e tireoide, sendo associado a metástases tumorais e recorrência de
câncer nestes dois últimos (HE et al., 2020; LEVAN et al., 2017; LIU et al., 2018; WANG et
al., 2015).
O SLC34A2 pode exibir papel supressor de tumor ou atividade oncogênica,
dependendo dos tipos de câncer, o que indica sua atuação paradoxal na progressão da
neoplasia. Ele se apresenta superexpresso tanto no câncer de tireoide quanto no câncer
gástrico (HUANG et al., 2021).
Estudos destacam que SLC34A2 desempenha um papel oncogênico fundamental
durante a carcinogênese e metástase através de mecanismos distintos em carcinoma papilífero
da tireóide (PTC) (HE et al., 2020), sendo considerado um biomarcador e potencial alvo
terapêutico para a evolução deste câncer, inclusive com utilização para descarte de
malignidade,

diferenciando

nódulos

tireoidianos

histopatológicos

malignos

com

indeterminado citológico (WU et al., 2020).

3.6 FATORES DE RISCO

Crianças em tratamento oncológico experimentam baixos níveis de atividade física e
maior risco de doença cardiovascular, interferindo na funcionalidade e na qualidade de vida,
tendo a idade, íntima relação com o prognóstico e o condicionamento. Quanto mais jovem no

27

diagnóstico e conclusão do tratamento, mais rápida a recuperação da aptidão física e do
retorno escolar, por exemplo (MALICKA et al., 2020).
A fadiga também é uma sintomatologia que compromete e limita funcionalmente o
indivíduo com câncer. Sendo esta definida com uma sintomatologia subjetiva - com
componentes físicos, mentais e emocionais, caracterizados por uma falta de energia - podendo
estar presente desde o momento do diagnóstico e persistir, inclusive, após a conclusão do
tratamento. Assim, o paciente torna-se mais sedentário, o que resulta num espiral progressivo
de descondicionamento físico e perda da qualidade de vida (WALTER et al., 2015).
Tais experimentações intensificam-se pelas mudanças nos hábitos de vida dos
pacientes com câncer. Afinal, as crianças passam por longos períodos de hospitalização,
vivenciam complicações inerentes ao tratamento, e acabam assumindo, de forma mais intensa,
um estilo sedentário. Com isso, faz-se importante a inserção do exercício físico nesse público,
com o intuito de melhorar o desempenho físico e a qualidade de vida. A prática de atividade
física, mais precisamente a realização de exercícios aeróbicos, favorece a diminuição das
sintomatologias que resultam em limitação funcional (GHEYASI et al., 2019).
3.7 BIOINFORMÁTICA – BANCO DE DADOS TCGA E TARGET
A evolução tecnológica permitiu, na área da saúde, a criação da bioinformática. Esta
processa e condensa relevantes informações clínicas, de forma econômica e de fácil
acessibilidade, possibilitando a análise de genes e de resposta medicamentosa, por exemplo, e
auxiliando na formulação de novos caminhos terapêuticos. Tal modalidade faz-se necessária
para a realização de estudos em larga escala, uma vez que a bioinformática consegue
catalogar achados em número expressivo, possibilitando correspondência com grandes bases
populacionais (LAWAL et al., 2021).
O Atlas do Genoma do Câncer (The Cancer Genome Atlas - TCGA) é um vasto banco
de dados público, contendo informações sobre mais de 23 mil genes e mais de 3 milhões de
mutações relacionados ao câncer. Tal plataforma é uma colaboração entre o Instituto Nacional
do Câncer (INC) - principal agência dos Estados Unidos para pesquisa do câncer - e o
Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, possuindo o seguinte endereço
eletrônico: https://portal.gdc.cancer.gov/ (MA et al., 2018).
Ademais, a Pesquisa Aplicada Terapeuticamente para Gerar Tratamentos Eficazes
(Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments - TARGET) também

28

é um banco de dados de domínio público, em colaboração com o INC e uma rede de equipe
de

projetos

específicos,

apresentando

o

seguinte

endereço

eletrônico:

https://ocg.cancer.gov/programs/target. Pesquisas científicas, com base na bioinformática,
rotineiramente fazem uso deste banco de dados, sendo de suma importância para análise,
prevenção, diagnóstico e tratamento das neoplasias malignas. Contudo, a abordagem
genômica contida em tal base, possui, apenas, mudanças moleculares relacionadas ao câncer
infantil (DAVIS et al., 2020).
O uso de tais bancos possibilita investigações amplas, resultando em achados mais
significativos e robustos, no que se refere a presente pesquisa. Com isso, conhecer os genes,
no público pediátrico com LMA, que implicam na sobrevida e prognóstico terapêutico,
viabiliza novos caminhos para o tratamento desta neoplasia, permitindo melhores desfechos.

3.8 SEQUENCIAMENTO DE RNA DE CÉLULA ÚNICA (scRNA-seq)

O sequenciamento de célula única permite o alcance de maior entendimento das
alterações existentes no tecido a ser estudado. Desta forma, tal processo se faz importante
quando se analisa tecidos com alto grau de diferenciação, como as neoplasias malignas.
Afinal, seu uso permite a análise celular de forma individualizada, caracterizando com
precisão diferentes subconjuntos do desenvolvimento celular, possibilitando a avaliação de
genomas inteiros, em alta resolução, com a formulação de um perfil celular mais completo
(KASHIMA et al., 2020).

29

4 METODOLOGIA

4.1 DELINEAMENTO

Estudo realizado em 3 etapas: Bioinformática, Revisão de Literatura e Estudo analítico
observacional, de corte transversal, realizado na enfermaria pediátrica do Hospital Veredas –
AL, no período de dezembro de 2021 a agosto de 2022.

4.2 MÉTODOS

A primeira delas foi o estudo in silico para a formulação de um painel genético para
prognóstico da LMA. A segunda, uma revisão dos achados literários dos genes encontrados
na patente e o terceiro, um estudo analítico observacional, de corte transversal, realizado na
enfermaria oncológica pediátrica do Hospital Veredas - AL, no período de dezembro de 2021
a agosto de 2022. Para tal, realizaram-se três metodologias distintas.

4.2.1 BIOINFORMÁTICA

Para o presente trabalho fez-se necessário a construção prévia da patente: Painel
genético para diagnóstico e prognóstico das leucemias agudas mieloides pediátricas. Esta
descreveu um painel para prognóstico da LMA pediátrica utilizando os perfis de expressão
obtidos pelas análises de RNAseq, fornecendo informações acerca da natureza desses tumores
e estratificando os resultados da sobrevida dos pacientes afetados pela doença.
Com essa finalidade, utilizou-se o software R/Biocondutor e os pacotes TCGAbiolinks
e DESeq2 para a extração de dados genômicos e clínicos dos tecidos normais e neoplásicos
para leucemia mieloide aguda pediátrica. Ainda, o software Genevestigator foi utilizado para
comparação entre os subtipos moleculares.
A

coexpressão

dos

Genes

Diferencialmente

Expressos

(GDEs)

regulados

positivamente e negativamente a partir dos perfis de expressão gênica foram combinados e
identificados com um diagrama de Venn (http://www.interactivenn.net). P <0,05 e um logFC
≥ 1 foram definidos como critérios de significância.
A análise de sobrevida dos dados do TCGA foi realizada usando o Survival module of

30

the Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) e Prediction of clinical outcomes from
genomics (PRECOG). Os gráficos foram obtidos utilizando ambas as plataformas para
explorar a associação entre os dados clínicos e a expressão gênica, identificando o impacto na
sobrevida dos pacientes.
O banco de dados Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery
(DAVID) v6.8 (https://david.ncifcrf.gov/), foi utilizado para extração de informações
biológicas. Nele encontra-se a Enciclopédia de Genes e Genomas de Quioto (KEGG), recurso
de banco de dados para interpretação biológica de sequências de genomas e outros dados.
Com isso, foi possível a obtenção das vias enriquecidas associadas aos genes diferencialmente
expressos na LMA. O valor de p <0,05 foi definido como significativo.
Inicialmente os dados de RNAseq dos referidos bancos foram analisados
separadamente, comparando-se com os dados de células sanguíneas e medula óssea de
pacientes sem a doença. Em seguida, análises de expressão diferencial foram realizadas,
utilizando o software TCGAbiolinks e Dseq2 no software R, permitindo a identificação dos
genes aumentados e diminuídos, comparando as expressões entre os grupos.
O perfil de expressão de mRNA total dos bancos de dados permitiu caracterizar os
eventos de sinalização molecular. Após a identificação dos genes diferencialmente expressos
foram realizadas análises para confirmar a similaridade da expressão dos biomarcadores e
parâmetros histopatológicos.
O DAVID foi executado para a visualização das vias de associação, considerando os
genes aumentados e diminuídos analisados pela expressão diferencial. Em seguida, as análises
foram realizadas comparando-se a expressão dos genes nos pacientes adultos e pediátricos
considerando os grupos de risco de gravidade da doença, leve, moderado e grave, e tempo de
sobrevida livre da doença menor que um ano versus maior que cinco anos.

4.2.2 REVISÃO DE LITERATURA

Buscou-se na literatura achados que descrevessem a função e a importância dos genes
- encontrados na patente - para a formação e o desenvolvimento de vários tipos de câncer.
Para tal, utilizou-se as bases de dados BVS e PubMed, sem restrição quanto ao tempo e tipo
de estudo. Os descritores utilizados foram leucemia pediátrica, câncer, neoplasia e seus
correspondentes em língua inglesa, cruzados a partir do Operador Booleano ―AND‖ com os
genes supracitados.

31

Após a busca na base de dados realizou-se um fichamento dos artigos encontrados que
continham, em seus respectivos resumos, termos que abordassem os descritores supracitados
ou que estivessem relacionados com os mesmos, para facilitar a leitura e a inclusão dos
trabalhos. Finalizada a coleta dos dados, os estudos dentro dos parâmetros pré-estabelecidos,
foram selecionados, e por fim, analisados e apresentados.

4.2.3 ESTUDO OBSERVACIONAL

Foram selecionados indivíduos de ambos os sexos, com 0 a 19 anos, diagnosticados
com LMA e LLA, que se encontravam hospitalizados na enfermaria oncológica pediátrica do
Hospital Veredas. A amostra da pesquisa foi não probabilística intencional, constituída pela
demanda espontânea dos pacientes hospitalizados com diagnóstico de LLA e LMA.
Critério de inclusão
- Todos os pacientes com diagnóstico histopatológico confirmado como portadores de
LMA e LLA, que estivessem internos na enfermaria pediátrica do Hospital Veredas;
- Idade: 0 a 19 anos.
Critério de exclusão
- Pacientes com presença de um segundo tumor ou que tenham realizado tratamento
quimioterápico ou radioterápico prévios para outra neoplasia maligna.
Após assinatura do TCLE e TALE (APÊNDICES A ao D), aplicou-se um questionário
semiestruturado, buscando coletar informações para a confecção do perfil da amostra
estudada (APÊNDICE E).
A análise de prontuário buscou coletar informações sobre a LMA e LLA, doenças
pregressas, histórico das hospitalizações, fase do tratamento antineoplásico, cariótipo,
presença de infiltração para SNC, protocolo quimioterápico, motivo da última internação,
dentre outros (APÊNDICE F).

4.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA

Todos os dados coletados foram digitalizados no Jamovi 1.6.23, para Windows, e para
testar a normalidade das amostras utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk. O nível de significância
foi fixado em 5% (p<0,05).

32

5 PRODUTOS

1.

PATENTE: PAINEL GENÉTICO PARA DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO DAS
LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS PEDIÁTRICAS.

2.

CONHECENDO OS GENES ENVOLVIDOS NO PROGNÓSTICO DA LMA
PEDIÁTRICA: REVISÃO DE LITERATURA.

3.

PERFIL EPIDEMIOLÓGICO E SOCIODEMOGRÁFICO DE CRIANÇAS COM
LEUCEMIA AGUDA EM UM HOSPITAL DE MACEIÓ, ALAGOAS.

33

5.1 PATENTE: PAINEL GENÉTICO PARA DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO DAS
LEUCEMIAS AGUDAS MIELOIDES PEDIÁTRICAS.

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5.2 CONHECENDO OS GENES ENVOLVIDOS NO PROGNÓSTICO DA LMA
PEDIÁTRICA: REVISÃO DE LITERATURA.

INTRODUÇÃO

As doenças crônicas não transmissíveis (DCNTs) são um grande problema de saúde
pública em nível mundial. Dentre tais, o câncer ganha visibilidade, consequência dos elevados
casos e da alta mortalidade. Em 2020, por exemplo, a estimativa global do câncer foi de 19,3
milhões de novos casos e 10 milhões de mortes (SUNG et al., 2021).
É um grupo de mais de 100 doenças, com característica multigênica, resultante da
ativação da expressão de um ou mais proto-oncogenes ou da modificação de genes
supressores tumorais. Com isso, as células neoplásicas crescem de forma desordenada, com
perda da apoptose, comprometendo órgãos e sistemas, apresentando particularidades segundo
acometimento e faixa etária (KENTSIS, 2020).
Quanto a idade, o câncer infanto-juvenil acomete indivíduos de 0 a19 anos, tendo
como associação fatores genéticos herdados ou mutações adquiridas de causa incerta - não
sendo, com isso, uma doença prevenível. É uma das principais causas de morte neste público,
mas em números absolutos, é uma doença relativamente rara, possuindo algumas diferenças
do público adulto, tais como: o tecido de origem é embrionário, com menor período de
latência, maior agressividade e melhor resposta ao tratamento. O diagnóstico, muitas vezes, é
realizado num momento tardio - consequência de um quadro clínico pouco específico, comum
a outras doenças (INCA, 2020).
A leucemia é o câncer maior prevalência nas crianças, representando 1/3 de todas as
neoplasias. Tal malignidade surge de mutações genéticas em células precursoras
hematopoiéticas, comprometendo a maturação celular, sendo classificadas segundo a
linhagem (mieloide ou linfoide) e o período de latência (agudo ou crônico). Dentre tais, a
leucemia linfoide aguda de linfócitos B (LLA B) ocorre em maior número no público
pediátrico (CONNEELY; STEVENS, 2021).
Atualmente,

quando

diagnosticados

precocemente

e

tratados

em

centros

especializados, cerca de 80% das crianças e adolescentes atingidos podem ser curados. Sendo,
portanto, de suma importância a realização de terapêuticas assertivas, permitindo menores
chances de efeitos colaterais e recidivas (GRÖBNER et al., 2018).

55

Um dos motivos de falha no tratamento refere-se à incapacidade da terapêutica em
atingir as modificações genéticas que iniciaram a produção do tecido neoplásico, como a
alteração no gene supressor tumoral P53. Desta forma, faz-se necessário investigar as
mutações relacionadas ao maior comprometimento terapêutico, permitindo a construção de
conhecimento que favoreça um direcionamento terapêutico satisfatório e com maiores
chances de cura, através dos aspectos preditivos para tal (LI et al., 2020b).
Assim sendo, a presente revisão surgiu para melhor compreender a relação existente
entre modificação genética e prognóstico terapêutico no câncer, com enfoque nas leucemias
agudas, com o intuito de aumentar a compreensão quanto à resposta ao tratamento e desfecho
terapêutico. Por fim, a presente pesquisa objetivou revisar na literatura a correlação existente
entre a expressão gênica e o prognóstico terapêutico das neoplasias malignas.

METODOLOGIA

O presente estudo consiste numa revisão de literatura dos genes S1PR4, PBX4,
FAM171A1, RARRES2, HPGD, CD1C e PAM. Estes, segundo a patente Painel genético
para diagnóstico e prognóstico das leucemias mieloides agudas pediátrica, apresentam forte
relação com o prognóstico terapêutico de crianças com o diagnóstico de LMA. Para tal,
utilizou-se as bases de dados BVS e PubMed, sem restrição quanto ao tempo e tipo de estudo.
Os descritores utilizados foram leucemia pediátrica, câncer, neoplasia e seus correspondentes
em língua inglesa, cruzados a partir do Operador Booleano ―AND‖ com os genes
supracitados.
Após a busca na base de dados realizou-se um fichamento dos artigos encontrados que
continham, em seus respectivos resumos, termos que abordassem os descritores supracitados
ou que estivessem relacionados com os mesmos, para facilitar a leitura e a inclusão dos
trabalhos. Finalizada a coleta dos dados, os estudos dentro dos parâmetros pré-estabelecidos,
foram selecionados, e por fim foram analisados e apresentados.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

CD1C

56

Localizado no cromossomo 1q23.1, o CD1C codifica um membro da família CD1 de
glicoproteínas transmembrana, que são estruturalmente relacionadas ao complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). As proteínas CD1 medeiam a apresentação de antígenos,
principalmente lipídicos e glicolipídicos, de origem própria ou microbiana às células T,
apresentando ampla expressão em linfonodos (PARK; BENDELAC, 2000).
O CD1C, juntamente com o CD6, pode prever, com precisão, o prognóstico do
carcinoma de células escamosas de cervical e do adenocarcinoma endocervical (LIU et al.,
2020), sendo este também superexpresso em doenças reumáticas autoimunes sistêmicas
(HUDSON et al., 2017).
Quando analisada a expressão em células hematopoiéticas, tal gene apresenta, na
LMA: 54% de detecção em células neoplásicas de adultos, e 45% de pacientes pediátricos.
Quando referenciada a LLA B, a detecção ocorre em 71% dos adultos e 26% das crianças
(LEPORE et al., 2014).
No que se refere à leucemia linfoide crônica (LLC), a imunidade inata, mediada pela
ativação de células T restritas à família CD1, pode estar comprometida. Com isso, sua falta de
expressão pode explicar o aumento da chance de infecção microbiana na neoplasia em
questão (ZHENG et al., 2002).

PBX

Já o PBX homeobox 4 (PBX4), localizado no cromossomo 19, é um gene que codifica
um membro da família de fatores de transcrição de leucemia de células pré-B. Essas proteínas
desempenham papéis críticos no desenvolvimento embrionário e na diferenciação celular, mas
com funções específicas ainda não determinadas (SAXENA et al., 2012; WAGNER et al.,
2001).
Baixos níveis de expressão de PBX4 foram encontrados em amostras de pacientes com
LLA, apresentando como característica uma regulação negativa. Tal achado pode estar
relacionado a um fenótipo mais resistente (ROSALES-AVĨA et al., 2011). Nos pacientes com
linfoma de Hodgkin (LH) a superexpressão de PBX4 pode desempenhar um papel oncogênico
na patogênese da neoplasia (NAGEL et al., 2021).

FAM171A1

57

O FAM171A1, também conhecido como astroprincina (APTN), é uma glicoproteína
ligada ao desenvolvimento de resistência química, possuindo a possibilidade de regular a
morfologia celular e o potencial de crescimento invasivo das células tumorais (RASILA et al.,
2019).
A FAM171A1 apresenta íntima relação com a agressividade das células cancerosas.
Tal gene é preferencialmente superexpresso no câncer de mama, resultando em baixa
sobrevida geral das pacientes, por contribuir com a capacidade de invasão. Análises revelam
que sua alta expressão correlaciona-se com assinaturas gênicas reguladas positivamente,
envolvendo-se no ajuste das funções das células-tronco cancerígenas (BAO et al., 2019;
SANAWAR et al., 2019).
Os níveis de expressão de FAM171A1 em amostras sem metástases em linfonodos
foram maiores do que aqueles medidos em amostras metastáticas, podendo estar relacionado à
metástase do câncer de mama. Assim, este gene surge como um novo alvo terapêutico para o
câncer de mama, pois seu nível modula profundamente a agressividade das células
neoplásicas (TIAN et al., 2020). Contudo, quando referenciado outras neoplasias, como o
colangiocarcinoma intra-hepático, o gene FAM171A1 foi negativamente relacionado,
podendo ter efeito supressor de tumor e melhor sobrevida (PENG et al., 2021).

HPGD

O gene 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase (HPGD) é responsável pelo
metabolismo das prostaglandinas, que participam de uma variedade de processos metabólicos
fisiológicos e patológicos, como inflamação, angiogênese e respostas patológicas. Está
associado a alguns tipos de câncer, como colorretal, mama, próstata, bexiga e pulmão
(DANIEL LÓPEZ1, HERA VLAMAKIS1, RICHARD LOSICK2, 2008; HE et al., 2014; QI
et al., 2017).
Tal gene é um supressor de tumor potencial no câncer de mama, modulando a
sinalização do receptor de estrogênio. Sua regulação negativa pode aumentar a capacidade de
migração e proliferação da neoplasia. Com isso, sua baixa expressão pode ser uma razão para
o mau prognóstico de pacientes obesas com câncer de mama - resultado da maior taxa de
recaída e mortalidade (WU et al., 2017).
Está envolvido nas etapas da carcinogênese, como proliferação, apoptose, migração,
invasão e angiogênese, sendo sua alta expressão associada à doença metastática avançada.

58

Com isso, a inibição de HPGD pode fornecer oportunidades terapêuticas, especialmente no
câncer de próstata avançado (VAINIO et al., 2011).
Ademais, sua regulação negativa promove a proliferação de células do câncer cervical,
estando intimamente relacionado ao processo metabólico, à resposta a estímulos, à ligação a
proteínas e à atividade catalítica (YAO et al., 2018).

PAM

O PAM está presente na maioria das neoplasias neuroendócrinas primárias, mas os
níveis variam de acordo com o local. Sua imunorreatividade é maior nos tumores de baixo
grau, mas não está relacionada ao tamanho ou estágio da malignidade. Sua coloração está
associada a um risco aumentado de morte, independente do estágio, e menor duração da
sobrevida entre os pacientes que morreram. Desta maneira, a imunocoloração PAM pode
fornecer um método para identificar tumores com maior risco de progressão e, assim, fornecer
informações prognósticas críticas (HORTON et al., 2020).
Este gene apresenta importante papel na progressão tumoral. Sua expressão é
necessária para a angiogênese in vitro e a progressão do glioblastoma in vivo. Desta forma, a
molécula passa a ser vista como alvo terapêutico contra o glioblastoma (SONI et al., 2020).
No melanoma uveal o PAM pode ser um potencial oncogene e, portanto, marcador de
metástases precoces e mau prognóstico (NESS et al., 2021).
A secreção de proteína PAM aumenta sob hipóxia, interferindo na expressão gênica.
Com isso, alguns genes, em resposta, passam a ser regulados negativamente após o aumento
da expressão de PAM (RAO; EIPPER; MAINS, 2021).

RARRES2

A proteína 2, que responde ao receptor de ácido retinóico (RARRES2) pode ser
regulada negativamente ou positivamente, dependendo do tipo de neoplasia. Tal gene
apresenta papel na adipogênese, na angiogênese, na função da pele, na atividade metabólica e
na tumorigênese (SHIN; ZABEL; PACHYNSKI, 2018; ZABEL et al., 2005).
É um quimioatraente amplamente expresso em muitos tecidos, conhecido por recrutar
leucócitos inatos. Apresenta como ação a supressão do crescimento do câncer de mama,
correlacionada com desfecho de sobrevida ruim. Logo, restaurar ou aumentar seus níveis

59

dentro do microambiente tumoral pode ser eficaz, retardando ou revertendo a progressão da
neoplasia (PACHYNSKI et al., 2019).
Também funciona como um supressor de tumor no carcinoma adrenocortical, por
meio de um mecanismo imune dependente – ligado à três receptores, e independente – não
requerendo o recrutamento de células imunes para ser executado. Sua superexpressão, in
vitro, leva à redução da proliferação/invasão celular e à tumorigenicidade. Em comparação
com

tecidos

adrenocorticais

normais,

a

expressão

da

proteína

RARRES2

foi

significativamente menor em tumores benignos e ainda menor em amostras de carcinoma
adrenocortical (LIU-CHITTENDEN et al., 2017). Níveis séricos mais elevados são associados
à melhora da sobrevida global (LIU-CHITTENDEN et al., 2016).

S1PR4

Por fim, restrito ao sistema imunológico, o gene S1PR4 é expresso principalmente em
células hematopoéticas e linfóides, desempenhando um papel vital na diferenciação de
megacariócitos terminais em plaquetas (DILLMANN et al., 2015). Sua assinatura pode atuar
como um biomarcador diagnóstico não invasivo para doença arterial coronariana obstrutiva e
alguns tipos de neoplasia (MO et al., 2019).
Altamente expresso e hipometilado foi associado a um melhor prognóstico do
carcinoma de células escamosas cervicais, apresentando maior taxa de sobrevivência,
sugerindo seu papel na contenção da progressão da doença (MO et al., 2019; NEMA;
SHRIVASTAVA; KUMAR, 2021).
Por estar ligada à progressão do câncer humano, promove a evolução do tumor
mamário, limita a abundância de células T CD8+, favorece o câncer associado à colite;
entretanto, reduz a metástase pulmonar e melhora a resposta à quimioterapia, em modelos
camundongos. Sua ablação reduz o crescimento do tumor e melhora a quimioterapia por meio
da expansão das células T CD8+ (OLESCH et al., 2020). Tal gene está fortemente associado
aos linfócitos infiltrantes de tumor em todos os subtipos de câncer de mama,
correlacionando-se com a infiltração tumoral de células imunes (NEMA; KUMAR, 2021).
Contudo, outros achados apresentam que o prognóstico para pacientes com alto nível
de expressão de S1PR4 é melhor e pode ser fator preditivo adicional para pacientes com
câncer de mama (REN et al., 2020).

60

CONCLUSÃO

Os achados apontam a correlação existente entre os genes S1PR4, PBX4, FAM171A1,
RARRES2, HPGD, CD1C e PAM e o prognóstico terapêutico das neoplasias malignas.
Dependendo do tipo de câncer, o mesmo gene pode favorecer ou desfavorecer desfecho,
implicando em modificação de prognóstico, inclusive para resistência medicamentosa. Por
fim, o presente trabalho evidencia que conhecer as mutações que levaram o início da
neoplasia e entender suas interações com a terapêutica permite novos caminhos de tratamento
com maiores chances de cura.

61

5.3 PERFIL EPIDEMIOLÓGICO E SOCIODEMOGRÁFICO DE CRIANÇAS COM
LEUCEMIA EM UM HOSPITAL DE MACEIÓ, ALAGOAS

INTRODUÇÃO

As doenças crônicas não transmissíveis (DCNTs) são um grande problema de saúde
pública, Dentre elas, destaca-se o câncer – conjunto de doenças caracterizadas pela
multiplicação celular desenfreada e com perda da função (MILLER et al., 2019). Quando
referenciado o câncer infantil, este acomete indivíduos entre 0 e 19 anos, sendo a principal
causa de morte neste público (INCA, 2019).
A leucemia é a neoplasia mais comum do público pediátrico, sendo a leucemia
linfoblástica aguda (LLA) o subtipo de maior ocorrência, com chances de cura variando
segundo o nível de desenvolvimento da nação em que a criança está inserida, podendo
alcançar até 90% nos países em desenvolvimento (BONILHA et al., 2022).
Por se tratar de uma doença com uma apresentação clínica pouco específica, muitas
vezes o diagnóstico se dá de forma tardio, comprometendo o prognóstico do infante. Afinal,
os sinais e sintomas de maior ocorrência (palidez, fadiga, hematomas, dores articulares, dentre
outros) são, muitas vezes, confundidos com outras enfermidades (BRASIL, 2017).
A terapêutica antineoplásica se dá segundo o subtipo da leucemia – linfoblástica ou
mieloblástica. Com isso, faz-se necessário o conhecimento da linhagem celular acometida,
para posterior iniciação dos protocolos quimioterápicos. Vale salientar que, por não ser um
tratamento capaz de selecionar apenas as células malignas, os efeitos adversos são frequentes,
por afetar tecidos sadios, resultando em comprometimentos a curto, médio e longo prazo de
órgãos e sistemas, com necessidade de acompanhamento e busca de reversão do quadro
iniciado (HAJJAR et al., 2020).
Conhecer o perfil epidemiológico e sociodemográfico de crianças com câncer
permite o conhecimento das manifestações clínicas, complicações oriundas ao tratamento,
tempo entre diagnóstico e terapêutica, dentre outros. Tais informações permitem a formulação
ou incremento de políticas públicas que visem maiores estruturações no que se refere o
enfrentamento desta doença. Com isso, o objetivo do presente estudo foi avaliar o perfil
epidemiológico e sociodemográfico de crianças com leucemia em um hospital de referência
da cidade de Maceió, AL.

62

METODOLOGIA

Estudo analítico observacional, de corte transversal, realizado na enfermaria
oncológica pediátrica do Hospital Veredas - AL, no período de dezembro de 2021 a agosto de
2022.
Para composição da amostra foram selecionados indivíduos de ambos os sexos, com 0
a 19 anos, diagnosticados com LMA e LLA, que se encontravam hospitalizados na enfermaria
oncológica pediátrica do Hospital Veredas. A amostragem da pesquisa se deu de forma não
probabilística intencional, constituída pela demanda espontânea dos pacientes hospitalizados
com diagnóstico de LLA e LMA. Como critério de inclusão utilizou-se todos os pacientes com
idade de 0 a 19 anos, com diagnóstico histopatológico confirmado de LMA e LLA, que
estivessem internos na enfermaria pediátrica do Hospital Veredas. Já os pacientes com
presença de um segundo tumor ou que tenham realizado tratamento quimioterápico ou
radioterápico prévios para outra neoplasia maligna fizeram parte do critério de exclusão.
Após assinatura do TCLE e TALE, aplicou-se um questionário semiestruturado,
buscando coletar informações, tais como escolaridade, histórico de câncer na família,
sintomas iniciais, renda familiar, dentre outros, para a confecção do perfil da amostra
estudada. Já a análise de prontuário buscou coletar informações sobre a LMA e LLA, doenças
pregressas, motivo da hospitalização atual, fase do tratamento antineoplásico, dentre outros.
Todos os dados coletados foram digitalizados no Jamovi 1.6.23, para Windows. Para
testar a normalidade das amostras utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk, o nível de significância
foi fixado em 5% (p<0,05).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A amostra foi composta por 27 pacientes, com idade média no momento do
diagnóstico de 6,63 anos (desvio padrão de ± 4,47 anos) e idade média no momento da coleta
de dados de 7,93 anos (desvio padrão de ± 4,10 anos), sendo 15 crianças (55,55%) do sexo
masculino. Todos os pacientes eram previamente hígidos. Dentre os pacientes analisados, 1
(3,7%) apresentava Síndrome de Down, 1 (3,7%) apresentava autismo, 1 (3,7%) era gêmeo
bivitelino e 2 (7,4%) crianças irmãs gêmeas univitelinas, ambas com diagnóstico de LLA B.
Dentre os responsáveis pela criança, no momento da entrevista, 23 (85,2%) eram genitores sendo 21 (91,3%) destes a mãe - e 4 (14,8%) apresentavam outro grau de parentesco.

63

Socialmente falando, muitas vezes a carga de cuidado fica direcionada para a mãe da criança,
uma vez que esta abdica do emprego, organiza a dinâmica familiar e assume a assistência - na
presença de adoecimento de seus filhos (FRANCINE; BULCÃO; BARBOSA, 2021).
Quanto ao histórico familiar de câncer, 7 (26%) pacientes confirmaram a presença de
malignidade, sendo o tio(a) o parentesco de maior prevalência (57,14%). Contudo, apenas 3
pacientes relataram conhecer o tipo de neoplasia, sendo 2 (66%) apresentados como leucemia,
e 1 (33%) como câncer de pâncreas. Demais achados encontram-se listados na tabela 3.

Tabela 3. Características sociodemográficas das crianças hospitalizadas com leucemia

VARIÁVEIS
Sexo
Masculino
Feminino
Faixa etária
1 a 4 anos
5 a 9 anos
10 a 14 anos
15 a 19 anos
Município do nascimento
Capital
Região de Alagoas
Outro Estado
Município de Procedência
Capital
Região de Alagoas
Renda familiar
< 1 salário mínimo
1 a 2 salários mínimos
>2 salários mínimos
Número de pessoas na casa
2
3a5
>5

N

%

15
12

55,55
44,45

8
10
8
1

29,6
37
29,6
3,7

2
23
2

7,4
85,1
7,4

2
25

7,4
92,6

11
11
5

40,7
40,7
18,5

1
17
9

7,4
62,9
33,3

Fonte: Dados da pesquisa.

Quando questionados sobre a rotina de estudos, 20 (74%) crianças encontravam-se
afastadas da sala de aula, por causa da doença e do tratamento, 3 (11,1%) ainda não
apresentavam rotina escolar, 3 (11,1%) possuíam uma rotina escolar a partir de atividades
remotas e 1 (3,7%) frequentava a escola de forma assídua - vale destacar que este paciente já
se encontrava no fim do tratamento. As crianças em tratamento antineoplásico enfrentam
obstáculos no que se refere à continuidade ou iniciação da rotina escolar. Afinal, os longos
períodos de internação, presença de complicações oriundas ao tratamento, superproteção

64

familiar, condições socioeconômicas restritas, dentre outros, resultam numa vulnerabilidade
educacional (FERREIRA; CLÁUDIA; GONÇALVES, 2021).
No quesito escolaridade materna, 2 (7,4%) mães apresentavam superior completo, 5
(18,5%) mães apresentavam ensino médio completo, 1 (3,7%) ensino médio incompleto, 5
(18,5%) fundamental completo, 10 (37%) fundamental incompleto, 2 (3,7%) analfabetas, e
em 2 (7,4%) das mães não foi possível classificar a escolaridade, pois a entrevista estava
sendo feita com outro parente da criança. Quanto a escolaridade paterna, 6 (22,2%) pais
possuíam ensino médio completo, 13 (48,1%) fundamental incompleto, 3 (11,1%) ensino
médio incompleto, 1 (3,7%) analfabeto. Contudo, 4 (14,8%) pais não puderam ser
classificados, pois o entrevistado não sabia informar.
O tempo médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi de 46 dias - sendo o
menor e maior tempo respectivamente: 7 e 180 dias, como apresentado na tabela 2. Os dois
maiores tempos entre primeiros sintomas e diagnóstico foram 150 e 180 dias, ambos com
diagnóstico inicial errado de infecção, artrite e/ou febre reumática, com a realização do
tratamento para tais achados. As mães consideraram demora no diagnóstico quando esse
período foi  2 meses. Demais informações encontram-se listadas na tabela 4.
Tabela 4. Sintomas e diagnóstico

VARIÁVEIS
Considera demora no diagnóstico
Sim
Não
Tempo entre os primeiros sintomas e o diagnóstico
< 1 mês
 1 mês
Não informado
Motivo da última internação
Neutropenia febril
Quimioterapia
Exames
Diagnóstico e indução
Gastroenterite
Hemotransfusão

N

%

8
19

29,6
70,4

11
14
2

40,7
51,9
7,4

8
6
5
3
3
2

29,6
22,2
18,5
11,1
11,1
7,4

Fonte: Dados da pesquisa.

A demora no diagnóstico apresenta intima relação com o nível socioeconômico dos
familiares da criança e a região em que estes estão inseridos. Afinal, países desenvolvidos,
com indivíduos esclarecidos, apresentam maior celeridade nos processos de atenção aos
cuidados com a saúde, como maior disponibilidade de insumos e tecnologia para tal,

65

permitindo diagnósticos mais precoces e precisos (LORTET-TIEULENT et al., 2020). Quanto
ao tipo de leucemia, 22 (81,5%) pacientes apresentaram o diagnóstico de LLA, sendo mais
prevalente a do tipo B, acometendo 20 (90,9%) da amostra. A tabela 5 apresenta demais
informações sobre a classificação das leucemias.
Tabela 5. Classificação das leucemias

VARIÁVEIS
Diagnóstico
LLA B
LLA T
LMA
Risco
Baixo
Intermediário
Alto
Não informado
Não se aplica (LMA)
Fase do tratamento
Indução
Intensificação
Consolidação
Manutenção
Reindução
Protocolo atual
BFM 2009
NOPHO
Outros
Não informado
Recidiva
Sim
Não
DRM 15
Negativa
Positiva
Entrevistado (a) antes dos 15 dias
Não Informado
Não se aplica (LMA)
DRM 33
Positiva
Negativa
Entrevistado (a) antes dos 33 dias
Não Informado
Não se aplica (LMA)

n

%

20
2
5

74
7,4
18,6

0
9
7
6
5

0
33,3
25,9
22,2
18,5

8
3
3
10
3

29,6
11,1
11,1
37
11,1

17
2
6
2

62,9
7,4
22,2
7,4

4
23

14,8
85,1

4
11
2
5
5

14,8
40,7
7,4
18,5
18,5

2
11
2
7
5

7,4
40,7
7,4
25,9
18,5

Fonte: Dados da pesquisa

Apenas 1 (3,7%) criança apresentava infiltração em SNC, segundo análise de
prontuário, 1 (3,7%) criança foi transferida para outra instituição para continuidade de
tratamento e 1 (3,7%) criança veio de outro estado com o tratamento previamente iniciado. Os
sinais e sintomas iniciais que mais levaram à busca de diagnóstico foram: febre (37%),

66

dor/edema articular (33,3%), astenia (22,2%), palidez (18,5%) sangramento (14,8%), perda de
peso (11,1%), adenomegalia (11,1%) e distensão abdominal (11,1%). Destaca-se que alguns
pacientes apresentaram mais de um achado.
A DRM15 mostrou-se positiva em 11 (40,7%) crianças, sendo relacionada à
resistência medicamentosa e piora do prognóstico (PAWINSKA-WASIKOWSKA et al.,
2022). 1 (3,7%) dos pacientes precisou fazer radioterapia, em decorrência de infiltração em
região testicular, tal achado extramedular apresenta intima relação com a recidiva da doença,
comprometendo o desfecho do paciente (DE JESUS et al., 2022). Dentre os participantes da
amostra, 20 (74%) pacientes precisaram ser hospitalizados, com necessidade de interrupção
do tratamento, como apresentado na tabela 4, sendo os principais achados: neutropenia febril
(55%), necessidade de hemoderivados (25%), COVID-19 (20%), aplasia medular (20%) e
sepse (15%). Vale ressaltar que, em alguns casos, o mesmo paciente apresentava mais de uma
complicação com necessidade de hospitalização e/ou internações em diferentes períodos.
Quando avaliados os motivos de interrupção do tratamento nos pacientes previamente
hospitalizados, para protocolo de indução, foram observadas: Síndrome ATRA, EAP, e
hepatotoxicidade. Quanto à internação em UTI, 13 (48,1%) pacientes a fizeram, sendo sepse
(38,45%) e aplasia medular (30,76%) os de maior acometimento. A tabela 6 apresenta dados
sobre as internações e complicações.

Tabela 6. Internações e complicações

VARIÁVEIS
Já internou por complicações?
Sim
Não
Já internou em UTI
Sim
Não
Já precisou interromper tratamento
Sim
Não

n

%

22
5

81,5
18,5

13
14

48,1
51,9

20
7

74
26

Fonte: Dados da pesquisa

Quando questionados quanto à frequência com que o paciente se sentia indisposto, 15
(55,5%) pacientes responderam ―nunca‖, enquanto 12 (44,5%) pacientes responderam ―às
vezes‖. No que tange a prática de atividade física, todos os acompanhantes referiram que a
criança realizava apenas as atividades de vida diária (AVDs), assumindo, com isso, um

67

comportamento sedentário. Ademais, nenhum paciente realizou exercício físico nos últimos
12 meses.
No que se refere às crianças com recidiva, quando questionado à mãe sobre a demora
no diagnóstico, 3 (75%) delas relataram que não houve demora para tal. Contudo, uma dessas
crianças apresentou 45 dias entre os primeiros sintomas e início do tratamento. Este dado
indica o quanto a percepção de tempo é relativa, podendo estar relacionada com o falta de
conhecimento sobre a doença e a importância de um diagnóstico precoce para um bom
prognóstico. Os demais achados encontram-se na tabela 7.

Tabela 7. Dados das crianças com recidiva

CRIANÇA 1

CRIANÇA 2

CRIANÇA 3

CRIANÇA 4

IDADE

04 anos

09 anos

11 anos

11 anos

SEXO

Masculino

Masculino

Masculino

Masculino

LEUCEMIA

LLA

LLA

LMA

LMA

CARIÓTPIPO

S/C

S/A

S/A

S/A

INFILTRAÇÃO EM SNC

Negativo

Negativo

Negativo

Positivo

Nº DE INTERNAÇÕES

25 dias

39 dias

14 dias

18 dias

DIAS DE INTERNAÇÕES

246 dias

236 dias

172 dias

128 dias

DESFECHO

Óbito

Óbito

Óbito

Em tratamento

TEMPO ENTRE S-D

7 dias

7 dias

60 dias

45 dias

DEMORA S-D

Não

Não

Sim

Não

TEMPO ENTRE D-D

811 dias

1088 dias

536 dias

315 dias

Fonte: Dados da pesquisa. Nº de internações: Número de vezes que a criança foi hospitalizada; Demora
S-D: Questionamento feito ao acompanhante (Foi demorado o tempo entre primeiros sintomas e diagnóstico?);
Tempo entre S-D: tempo contado em dias entre primeiros sintomas e diagnóstico; Tempo entre D-D: tempo
contado em dias entre diagnóstico e desfecho, podendo ser o óbito ou dia da coleta; S/C: Sem crescimento; S/A:
Sem alteração.

68

CONCLUSÃO

A investigação do perfil epidemiológico e sociodemográfico das crianças com
leucemia num hospital de referência na cidade de Maceió revelou que a maioria das crianças
era do sexo masculino com a faixa etária. O óbito ocorreu em 25,9% das crianças, sendo a
sepse a principal causa de mortalidade. Diante disso, o estudo pode contribuir para a
divulgação de conhecimento sobre a realidade do enfrentamento da neoplasia maligna no
público infantojuvenil, possibilitando a formulação de melhores estratégias no que se refere o
surgimento de complicações relacionadas ao tratamento do câncer.

69

6 CONCLUSÕES

- No que se refere à bioinformática, os genes S1PR4, PBX4, FAM171A1, RARRES2, HPGD,
CD1C e PAM identificados no grupo de pacientes pediátricos tanto para gravidade da doença,
quanto para a associação negativa na sobrevida da LMA;
- Quando analisada a quimiorresistência, para o tratamento da LMA, os genes FAM171A1,
RARRES2 e PAM foram identificados, na análise da bioinformática;
- A revisão de literatura permitiu conhecer a relação dos genes S1PR4, PBX4, FAM171A1,
RARRES2, HPGD, CD1C e PAM com a proteção, surgimento e prognóstico do câncer,
apresentando poucos achados no que se refere as leucemias;
- A amostra do perfil epidemiológico e sociodemográfico foi composta por 27 pacientes, com
idade média de 7,93 anos (desvio padrão de ± 4,10 anos), sendo 15 crianças (55,55%) do sexo
masculino;
- O tempo médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi de 46 dias - sendo o menor e
maior tempo respectivamente: 7 e 180 dias;
- Os sinais e sintomas iniciais, de maior recorrência, que levaram à busca de diagnóstico
foram: febre (37%), dor/edema articular (33,3%);
- Quanto ao tipo de leucemia, 22 (81,5%) pacientes apresentaram o diagnóstico de LLA,
sendo mais prevalente a do tipo B, acometendo 20 (90,9%) crianças;
- Quando analisada a amostra, 7 (25,9%) crianças faleceram, no período da coleta de dados.

70

PROJETOS FUTUROS
Amostras de sangue periférico das crianças, que seriam descartadas após a realização
dos exames de rotina, foram doadas pelo laboratório do hospital, previamente a assinatura do
TCLE e TALE. O material está armazenado a 4ºC até o início da extração de RNAm no
Laboratório de Biologia Molecular e Expressão Gênica da Universidade Federal de Alagoas
(UFAL).
A análise do material biológico não está contemplada no presente trabalho. Pensando
em projetos futuros, o material será analisado através do scRNA-seq para a identificação de
marcadores moleculares relacionados à predição do prognóstico do desenvolvimento da
leucemia pediátrica, com ênfase na sobrevida e agressividade da lesão.

71

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89

APÊNDICES
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Paciente com 18 e 19 anos)

90

91

92

93

94

95

APÊNDICE B – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Pais ou responsáveis)

96

97

98

99

100

101

APÊNDICE C – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (entre 07 e 12 anos)

102

103

104

105

APÊNDICE D – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Paciente entre 13 e 17 anos)

106

107

108

109

APÊNDICE E – Questionário sociodemográfico

110

111

APÊNDICE F – Análise de prontuário

112

ANEXO
ANEXO A – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa

113

114

115

116

117

118

119