Dissertação - Tadeu Peixoto.pdf
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
Tadeu Peixoto Lopes
Avaliação da taxa de filtração glomerular e albuminúria em pacientes portadores de
doença pulmonar obstrutiva crônica
Maceió
2021
Tadeu Peixoto Lopes
Avaliação da taxa de filtração glomerular e albuminúria em pacientes portadores de
doença pulmonar obstrutiva crônica
Dissertação de Exame de Defesa de Mestrado apresentada
ao Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da
Universidade Federal de Alagoas-UFAL, como parte das
exigências para a obtenção do título de Mestre em
Ciências Médicas
Área de Concentração: Doenças crônicas e degenerativas
Orientador: Prof. Dr. Rodrigo Peixoto Campos
Maceió
2021
RESUMO
A consonância entre Doença Renal Crônica (DRC) e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
(DPOC), duas condições relacionadas à idade, tem implicações clínicas e prognósticos
desfavoráveis. O efeito idade na função renal e pulmonar aumenta a complexidade da
interação entre o rim e o pulmão, uma vez que existem várias lacunas sobre a interação
pulmão-rim, o que requer mais pesquisas para tal análise. O objetivo deste estudo é investigar
a prevalência de doença renal crônica em pacientes portadores de DPOC e tentar determinar
se essa prevalência se modifica entre os pacientes de acordo com o critério GOLD. Foi
realizado um estudo observacional transversal com pacientes previamente diagnosticados com
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes
(HUPAA) em Maceió-AL, nordeste brasileiro, durante os meses de setembro de 2020 a março
de 2021. Foi realizado questionário específico de sintomas (Mmrc), além da análise da última
espirometria. Após a coleta de dados, estes pacientes foram categorizados e divididos de
acordo com os grupos da classificação GOLD 2019 (A, B e C/D). Foi dosada a creatinina
sérica, creatinina e albumina em amostra isolada de urina, no intuito de estimarmos a taxa de
filtração glomerular (TFG) usando a fórmula CKD–EPI e definir presença de albuminúria
(>30mg/g albumina/creatinina). Foram analisados 45 pacientes (sexo masculino 64,4%, idade
média 69,11 ± 9,79, DM 15,5% e HAS 57,7%). DRC foi diagnosticada em 22 (48,8%)
pacientes. Destes, 9 (40,9%) apresentaram apenas redução da TFG, 19 (86,3%) aumento
apenas da albuminúria, enquanto 6 (27,2%) apresentaram albuminúria e TFG alteradas.
Dentre os pacientes, 24 foram classificados como GOLD A, 9 no GOLD B e 12 no GOLD
C/D. A TFG média no GOLD A, B e C/D foi, respectivamente, de 75,3 ± 13,74 ml/min/1,73
m2, 74,2 ± 17,27 ml/min/1,73 m2 e 75,7 ± 16,42 ml/min/1,73 m2 (p>0,05). A mediana da
albuminúria no GOLD A, B e C/D foi, respectivamente, 12,27 mg/g (7,21-31,90), 47,83 mg/g
(23,45-181,26) e 25,80 mg/g (18,23-64,30) (p>0,05). Foi evidenciada alta prevalência de
pacientes com DRC no estudo. A TFG não foi diferente entre os grupos e, apesar da
albuminúria mais alta no grupo B e C/D, a diferença não foi estatisticamente significativa.
Palavras-chave:
microalbuminúria.
Doença
renal
crônica,
doença
pulmonar
obstrutiva
crônica,
ABSTRACT
The consonance between chronic kidney disease (CKD) and Chronic Obstructive Pulmonary
Disease (COPD), two age-related conditions, has fundamental clinics and prognoses. The
effect of age on kidney and lung function increases the complexity of the interplay between
the kidney and the lung. The aim of this study is to investigate the prevalence of chronic
kidney disease in patients with COPD using the creatinine-based glomerular filtration rate
(GFR), in addition to trying to correlate GFR, albuminuria and FEV1 (forced expiratory
volume in the 1st second) with the COPD groups, since there are several gaps about the lungkidney interaction, which requires further research for such an analysis. A cross-sectional
observational study was carried out with patients previously diagnosed with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease at the Professor Alberto Antunes University Hospital
(HUPAA) in Maceió-AL, northeastern Brazil, from September 2020 to March 2021. A
disease-specific symptom questionnaire was performed, besides the analysis of the last
spirometry. After data collection, these patients were categorized and divided according to the
GOLD 2019 classification groups (A, B and C/D). Serum creatinine, creatinine and albumin
were measured in an isolated urine sample to estimate the glomerular filtration rate using the
formula CKD - EPI and to define the presence of albuminuria (> 30mg/g albumin/creatinine).
Forty-five patients were analyzed (male sex 64.4%, mean age 69.11 ± 9.79, DM 15.5% and
hypertension 57.7%). CKD was diagnosed in 22 (48.9%) patients. Of these, 9 (40,9%)
patients had only a reduction in GFR, 19 (86,3%) had an increase only in albuminuria, while
6 (27.2%) had altered albuminuria and GFR. Among the patients, 24 were classified as
GOLD A, 9 as GOLD B and 12 as GOLD C/D. The mean GFR in GOLD A, B and C/D was,
respectively, 75.3 ± 13.74 ml/min/1.73 m2, 74.2 ± 17.27 ml/min/1.73 m2 and 75.7 ± 16.42
ml/min/1.73 m2 (p>0.05). The median of albuminuria in GOLD A, B and C/D was,
respectively, 12.27 mg/g (7.21-31.90), 47.83 mg/g (23.45-181.26) and 25.80 mg/g (18.2364.30) (p>0.05). There was a high prevalence of patients with CKD in the study. GFR was not
different between groups and, despite the higher albuminuria in group B and C/D, the
difference was not statistically significant.
Keywords:
Chronic
microalbuminuria.
kidney
disease,
chronic
obstructive
pulmonary
disease,
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 – Albuminúria em mediana (1º e 3º quartis) entre os grupos............................ 32
Figura 2 – TFG média e desvio padrão entres os grupos................................................
32
Figura 3 – Correlação entre VEF1 e TFG.......................................................................
33
Figura 4 – Correlação entre VEF1 e albuminúria...........................................................
33
Figura 5 – Correlação entre CVF e albuminúria.............................................................
34
Figura 6 – Correlação entre CVF e TFG.........................................................................
34
Figura 7 – Correlação entre VEF1/CVF e TFG..............................................................
35
Figura 8 – Correlação entre VEF1/CVF e albuminúria................................................... 35
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Classificação da gravidade do DPOC, conforme VEF1.............................
16
Tabela 2 – Escala mMRC (Modified British Medical Research Council)…………… 16
Tabela 3 – Questionário COPD Assessment Test (CAT)............................................
17
Tabela 4 – Classificação de gravidade GOLD em grupos ABCD...............................
18
Tabela 5 – Classificação de risco de acordo com os estágios da DRC........................
21
Tabela 6 – Características clínicas e laboratoriais e dados da espirometria do estudo
30
Tabela 7 – Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com DPOC de
acordo com o GOLD..................................................................................................... 31
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CKD-EPI
Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
CVF
Capacidade Vital Forçada
DM
Diabetes Mellitus
DPOC
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
DRC
Doença Renal Crônica
GBD
Global, regional, and national burden of chronic kidney disease
HR
Razão de Risco
HUPAA
Hospital Universitário Professor Alberto Antunes
IC
Intervalo de Confiança
IMC
Índice de Massa Corporal
LRA
Lesão Renal Aguda
mMRC
modified Medical Research Council
TCLE
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TFG
Taxa de Filtração Glomerular
TRS
Terapia Renal Substitutiva
VEF1
Volume Expiratório Forçado em 1 segundo de Expiração
VEF1/CVF
Índice de Tiffenault
VM
Ventilação Mecânica
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................... 10
2 OBJETIVOS ........................................................................................................ 13
2.1 OBJETIVO GERAL .......................................................................................... 13
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................. 13
3 REVISÃO DE LITERATURA .......................................................................... 14
4 METODOLOGIA ............................................................................................... 26
5 PRODUTO............................................................................................................ 29
6 CONCLUSÕES................................................................................................... 43
7 LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS.................................................................. 44
REFERÊNCIAS .................................................................................................. 45
APÊNDICES ........................................................................................................ 54
ANEXOS ............................................................................................................. 56
10
1 INTRODUÇÃO
Globalmente, em 2017, havia 697,5 milhões (95% UI 649,2 a 752,1) de casos de
doença renal crônica (DRC). Quase um terço de pacientes com DRC viviam em dois países,
China [132,3 milhões (95% UI 121,8 a 143,7) casos] e Índia [115,1 milhão (106,8 a 124,1)
casos]. Bangladesh, Brasil, Indonésia, Japão, México, Nigéria, Paquistão, Rússia, Estados
Unidos e Vietnã tiveram mais de 10 milhões de casos de DRC cada. 79 de 195 países
incluídos no GBD apresentaram mais de 1 milhão de casos prevalentes de DRC em 2017
(BIKBOV et al., 2020).
Em 2017, a prevalência de DRC foi estimada em 9,1% (95% UI 8,5 a 9,8) na
população mundial, com CKD estágios 1–2 sendo responsáveis por 5,0% (4,5 a 5,5), estágio 3
para 3,9% (3,5 a 4,3), estágio 4 para 0,16% (0,13 a 0,19), estágio 5 para 0,07% (0,06 a 0,08),
diálise para 0,041% (0,037 a 0,044), e transplante de rim para 0,011% (0,010 a 0,012)
(BIKBOV et al., 2020).
Pacientes com DRC em diálise podem desenvolver disfunções em vários sistemas,
como o musculoesquelético, cardiovascular, metabólico e respiratório (VIOLAN et al., 2002;
CUPISTI et al., 2004).
A prevalência de função pulmonar anormal, ou seja, redução do VEF1 e/ou valores de
CVF, é de quase 20% entre adultos nos Estados Unidos (MANNINO; FORD; REDD, 2003;
FORD et al., 2013).
A obstrução das vias aéreas, comumente encontrada em doenças respiratórias crônicas,
como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma brônquica, pode ser medida
objetivamente pelo teste de função pulmonar (RODRIGO; RODRIGO; HALL, 2004;
NUSSBAUMER-OCHSNER; RABE, 2011). O padrão de espirometria obstrutiva é definido
por uma combinação dos resultados da espirometria (BARREIRO; PERILLO, 2004).
O principal parâmetro que representa o padrão de espirometria obstrutiva é a
proporção do VEF1 para CVF (VAZ et al., 2010). Muitos estudos revelaram que uma menor
relação VEF1/CVF está associada ao aumento das comorbidades e mortalidade (MANINNO
et al., 2003, LI et al., 2014).
Paul et al. (1991) compararam os volumes pulmonares de crianças com DRC em fase
pré-dialítica e em TRS com os de crianças saudáveis. Os resultados demonstraram que os
valores médios de CV e do VEF1 estavam reduzidos entre 38% e 52% dos pacientes, estando
menores no grupo em fase pré-dialítica e maiores no grupo pós-transplante renal; e, ainda, o
VEF1 estava reduzido a 79% dos valores preditos no grupo pré-dialítico. Estes autores
11
concluíram que os volumes pulmonares estão frequentemente reduzidos em pacientes com
DRC e permanecem estáveis durante os procedimentos de diálise. Nestes pacientes, podem
ocorrer mudanças na mecânica e na hemodinâmica pulmonar sem que eles apresentem
sintomas importantes, mas seus efeitos podem provocar desordens na função pulmonar
(PAUL et al., 1991).
A consonância entre DRC e DPOC, duas condições relacionadas à idade, tem
implicações clínicas e prognósticos fundamentais. De um lado, a insuficiência respiratória
associada a mudanças na função glomerular e tubulointersticial. De outro, a insuficiência
renal que afeta a função pulmonar, adicionando um componente restritivo causador de
complicações, caso do edema pulmonar e derrame pleural. Além disso, há o efeito idade na
função renal e pulmonar que aumenta a complexidade da interação entre o rim e o pulmão
(CORSONELLO et al., 2017).
Suzuki et al. (2020) relataram que a prevalência de DRC aumentou com um aumento
do grau de obstrução na espirometria (SUZUKI et al., 2020). Sumida et al. (2017) analisaram
14.946 participantes no estudo de Risco de Aterosclerose nas Comunidades e relataram que a
incidência de estágio final da doença renal foi maior no quartil inferior da relação VEF1/CVF
do que do quartil mais alto com uma HR e IC de 95% de 1,33 (1,03 a 1,73) (SUMIDA et al.,
2017).
Apesar disso, pesquisa prévia também sugeriu que a diminuição da relação VEF1/CVF
foi associada a um risco maior de incidência de DRC, baseada em um estudo coorte, com um
único centro, retrospectivo. Porém, o risco renal potencial associado ao padrão de
espirometria obstrutiva precisa ser testado em um cenário prospectivo (KIM et al., 2018).
Os dados epidemiológicos revelam que pacientes com DPOC têm um risco 1,6 vezes
maior de desenvolver DRC do que aqueles sem DPOC. A incidência de DRC aumenta com a
idade em DPOC, independentemente do sexo e comorbidades. Encontrou-se uma relação
significativa entre DPOC leve (VEF1 >80%) e DRC, enquanto a DPOC moderada (VEF1
entre 80 e 50%) apresentou maior risco de DRC (DPOC moderado e DRC: 1,33, IC 95%,
1,07-1,65, P = 0,01) (CHEN; LIAO, 2016).
Constatou-se ainda a disfunção renal como condição frequente de pacientes com
DPOC, registrada em 10,2% dos casos, especialmente em idade ≥ 75 anos. Tais estimativas
são compatíveis com meta-análises que sugerem que a presença de DRC esteve associada ao
aumento da mortalidade a curto prazo durante exacerbações graves da DPOC que levaram à
internação (FEDELI et al., 2017).
12
Embora haja poucos estudos na literatura sobre microalbuminúria em indivíduos com
DPOC,
alguns
relataram
a
prevalência
de
microalbuminúria
nesses
pacientes
(KOMURCUOGLU et al., 2003; WACHTELL et al., 2003, IBSEN et al., 2005).
Um relatório recente evidenciou que uma alta taxa de microalbuminúria foi detectada
em pacientes com DPOC, o que chamou a atenção para a correlação entre DPOC e DRC
(YOSHIZAWA et al., 2015).
Há um número limitado de estudos na literatura mundial relatando uma maior
incidência de microalbuminúria em pacientes com DPOC. Não encontramos nenhum estudo
brasileiro sobre o assunto, inclusive com comparação dos níveis de microalbuminúria e TFG
entre os grupos, e portanto, achamos de grande valia realizar tal pesquisa. Um estudo sobre a
prevalência da DRC em DPOC e a avaliação da correlação da TFG e albuminúria nos estágios
GOLD é de significativa importância por tentar chamar a atenção para um problema que pode
se passar oculto nas avaliações de pacientes portadores de DPOC, e sinaliza para a
necessidade de avaliação da TFG e albuminúria nestes pacientes.
13
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Avaliar a taxa de filtração glomerular e albuminúria em pacientes portadores de
doença pulmonar obstrutiva crônica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Investigar a prevalência de doença renal crônica em pacientes portadores de DPOC;
• Comparar a TFG entre os grupos da classificação de gravidade do GOLD (grupos A,
B, C e D);
• Comparar a albuminúria entre os grupos da classificação de gravidade do GOLD
(grupos A, B, C e D);
• Correlacionar o VEF1, CVF e VEF1/CVF com a albuminúria e TFG.
14
3 REVISÃO DE LITERATURA
3.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
3.1.1 Epidemiologia
Na Inglaterra e no País de Gales, cerca de 900.000 pessoas têm DPOC diagnosticado,
no entanto, após avaliar os subdiagnosticados, o verdadeiro número pode atingir cerca de 1,5
milhão de pessoas. A média de idade no diagnóstico no Reino Unido é de aproximadamente
67 anos, e a prevalência aumenta com a idade. DPOC é mais comum em homens do que em
mulheres, e está associada a baixos níveis socioeconômicos (WILLEI, 2017).
A prevalência de diagnóstico de DPOC em mulheres está aumentando (de 0,8% em
1990 a 1,4% em 1997), enquanto nos homens parece ter atingido um patamar desde meados
da década de 1990. Tendências semelhantes foram relatadas nos EUA. Essas tendências de
prevalência provavelmente refletem as diferenças sexuais no tabagismo desde os anos 1970
(DEVEREUX, 2006).
Em 2015, mais de 37.000 pessoas morreram no Brasil por DPOC, de acordo com o
Sistema de Informação de Mortalidade do Sistema Único de Saúde (DATASUS).
Dados de um estudo de seguimento de 9 anos mostraram que a taxa de novos casos
diagnosticados na cidade de São Paulo (1,4% a 4%) foi semelhante às taxas encontradas na
Europa, Ásia e America do Norte (LOPES; MELO, 2016).
O percentual de fumantes passivos no domicílio passou de 12,7% em 2009 para 10,2%
em 2015, e no local de trabalho passou de 12,1% para 9,8%. Grande parte das pessoas
expostas mantêm-se assintomática por longos períodos, de forma que a doença é
subdiagnosticada e, consequentemente, subtratada. Dados recentes demonstram que 5 a 15%
da população em geral é afetada pela doença, e que a DPOC é a quinta maior causa de
internação hospitalar entre os adultos no Brasil (ALMEIDA et al., 2012).
3.1.2 Causas
A DPOC é determinada pela ação de vários fatores de risco, isoladamente ou
interagindo entre si de forma sinérgica. Dentre eles, o mais importante é o tabagismo,
ocupando o primeiro lugar no desenvolvimento de bronquite crônica e enfisema. Além disso,
a poluição do ar e algumas exposições ocupacionais representam riscos para o
desenvolvimento de DPOC. Muitos estudos epidemiológicos indicam uma associação entre a
15
prevalência de bronquite crônica e um baixo nível socioeconômico. Além disso, na etiologia
da DPOC, devemos considerar fatores de risco endógenos, como gênero, características
genéticas, presença de problemas respiratórios na infância e história familiar. Até o momento,
os estudos epidemiológicos têm sido de grande importância para a caracterização da doença
em nível populacional, indicando possíveis causas e avaliando seu impacto no indivíduo e na
sociedade como um todo (VIEGI, 2001).
A limitação do fluxo aéreo é geralmente progressiva e está associada a um processo de
resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas nocivas ou gases, causados
principalmente pelo tabagismo. Embora a DPOC afete os pulmões, ela também produz
consequências sistêmicas significativas (CELLI; MACNEE, 2004). Nesse sentido, é
interessante apontar como a definição de DPOC evoluiu incluindo as consequências
sistêmicas da doença.
A história natural da DPOC revela inúmeras manifestações extrapulmonares e fatores
de comorbidade que complicam sua evolução, alterando assim o prognóstico e a qualidade de
vida dos pacientes (BARNES; CELLI, 2009; AGUSTI; SORIANO, 2008).
Estudos epidemiológicos mostraram que a DPOC é uma doença multifatorial e está
associada à exposição à poluição ambiental, condições socioeconômicas desfavoráveis e
anomalias genéticas. Entre os poluentes, a exposição à fumaça do tabaco e a queima de
biomassa está associada à DPOC (GOLD COMMITTE; GOUVEIA et al., 2017).
3.1.3 Diagnóstico
O diagnóstico de DPOC deve ser considerado sempre que o paciente apresentar
dispneia, tosse crônica e/ou expectoração associada à exposição a um fator de risco causador
da doença, sendo o principal o tabagismo. A dispneia pode ser progressiva (agravada com o
tempo), e geralmente piora com exercícios, persistente, descrita como “um esforço maior para
respirar” e “sensação de peso”. A tosse crônica pode ser intermitente e pode não ser sempre
produtiva, porém qualquer produção crônica de expectoração pode ser suspeita de DPOC
(GOLD COMMITTE, 2010).
Todos os pacientes com suspeita clínica devem realizar espirometria com prova
broncodilatadora. Para o diagnóstico da doença, é essencial a realização da espirometria, a
qual permitirá confirmar a obstrução ao fluxo de ar através do resultado da relação entre o
VEF1 e a CVF inferior a 0,70, após a realização da prova broncodilatadora (VEF1/CVF<0,70
pós BD) (VESTBO, 2014; OLLOQUEQUI et al., 2018). Todo indivíduo com mais de 40 anos
16
de idade e com história de exposição a fatores de risco para a DPOC, ainda que assintomático,
deve ser acompanhado com espirometria (GOLD COMMITTE, 2017).
A classificação da gravidade do DPOC, conforme sua limitação ao fluxo aéreo
baseado no VEF, está descrita na Tabela 1.
Tabela 1 - Classificação da gravidade da DPOC, conforme VEF1
GOLD
VEF1
I – Leve
≥ 80% do valor predito
II – Moderado
50-80% do valor predito
III – Grave
30-50% do valor predito
IV – Muito grave
≤ 30% do valor predito
Fonte: Gold Committe (2019).
A avaliação clínica baseia-se na caracterização da dispneia, o quanto ela impacta na
vida do indivíduo, e os sintomas associados. Para isso, estão disponíveis:
• Escala mMRC (Modified British Medical Research Council): avalia a intensidade da
dispneia, variando de zero a quatro (Tabela 2);
• Questionário COPD Assessment Test (CAT), conforme descrito na Tabela 3.
Tabela 2 - Escala mMRC
Categoria mMRC
Descrição
0
Dispneia só aos grandes esforços
1
Dispneia se andar rápido ou subir colina
2
Anda mais devagar do que pessoas da mesma idade devido à falta de
ar; ou quando caminha no plano, no próprio passo, para respirar
3
Após andar menos de 100 metros ou alguns minutos no plano, para
respirar
4
Não sai de casa devido à dispneia
Fonte: Gold Committee (2019)
17
Tabela 3 - Questionário COPD Assessment Test (CAT)
Questionário COPD
Nunca tenho tosse
012345
Tenho tosse o tempo todo
Não tenho nenhum catarro
012345
O meu peito está cheio de
(secreção) no peito
catarro (secreção)
Não sinto nenhuma pressão no
012345
peito
Sinto uma grande pressão no
peito
Não sinto falta de ar quando
012345
Sinto bastante falta de ar
subo uma ladeira ou um andar
quando subo uma ladeira ou
de escada
um andar de escada
Não sinto nenhuma limitação
012345
nas minhas atividades em casa
Sinto-me confiante para sair de
Sinto-me muito limitado nas
minhas atividades em casa
012345
Não me sinto nada confiante
casa, apesar da minha doença
para sair de casa, por causa da
pulmonar
minha doença pulmonar
Durmo profundamente
012345
Não
durmo
devido
à
profundamente
minha
doença
pulmonar
Tenho
muita
energia
(disposição)
012345
Não tenho nenhuma energia
(disposição)
Fonte: Gold Committee (2019)
Um melhor entendimento do impacto da DPOC no paciente combina os sintomas e a
classificação da gravidade da espirometria do paciente e/ou o risco de exacerbação. O
paciente deve realizar a espirometria para avaliar o grau de severidade de limitação ao fluxo
aéreo. Deve realizar um questionário de dispneia, seja ele mMRC ou CAT e, finalmente, ser
avaliada sua história de exacerbação, incluindo seu histórico de internações por este motivo.
18
Tabela 4 - Classificação de gravidade GOLD em grupos
História de exacerbação moderada a severa;
≥2 exacerbações ou ≥ 1 com internação hospitalar
0 ou 1 exacerbação, sem internação hospitalar
C
D
A
B
0-1 mMRC ≥2
mMRC
CAT <10
CAT ≥ 10
SINTOMAS
Fonte: Gold Committee (2019)
Considere, por exemplo, 2 pacientes, ambos com VEF1 < 30% e CAT de 18, um sem
exacerbações de DPOC no último ano e o outro com 3 exacerbações. O paciente sem
exacerbações é classificado como GOLD IV grupo B, enquanto o paciente com 3
exacerbações será classificado como GOLD IV grupo D.
O objetivo do diagnóstico de DPOC é avaliar o nível de limitação do fluxo aéreo, o
impacto da doença na saúde dos pacientes e o risco de eventos futuros, como exacerbações,
internações hospitalares, ou morte, no sentido de guiar a terapia. Apesar de sua boa
sensibilidade, a medida do peak flow isolado não é confiável para uso como único teste
diagnóstico devido à sua baixa especificidade (GOLD COMMITTE, 2020).
3.1.4 Morbidade
No Brasil, a taxa global de mortalidade da DPOC tendeu a aumentar entre 1998 e 2004
e a diminuir de 2004 para 2009. De 1998 a 2004, a taxa aumentou em todas as regiões do país
e então diminuiu, porém apenas nas regiões Sul e Sudeste (GRAUDENZ; GAZOTTO, 2014).
O comportamento da taxa de mortalidade da DPOC ajustada pela idade foi semelhante
ao da taxa global (JOSÉ et al., 2017). A morbidade relacionada com a história natural da
DPOC, especialmente exacerbações infecciosas e hospitalizações, também é considerada
relevante, assim como as doenças decorrentes do tabagismo, responsáveis por considerável
taxa de morbidade e mortalidade, especialmente nas formas mais graves de DPOC (PATEL et
al., 2012; BURKE et al., 2017). Esses fatores contribuem para o aumento do absentismo no
19
trabalho e para a aposentadoria precoce, promovendo assim um aumento dos custos diretos e
indiretos da doença (MENZIN et al., 2008; de OCA et al., 2012).
3.2 DOENÇA RENAL CRÔNICA
3.2.1 Epidemiologia
A prevalência e a incidência da DRC ainda são desconhecidas em muitos países
(BASTOS; KIRSTAJN, 2011). Os Estados Unidos estimam prevalência de 14,8% de DRC na
população adulta de 2011 a 2014 e 703.243 casos, com 124.114 novos casos em 2015,
apresentando taxa de incidência de 378 pacientes por 1.000.000 de pessoas (pmp), estando
87,3% desses em tratamento renal substitutivo (SARAN et al., 2018). Na América Latina, a
incidência foi de 167,8 pmp em 2005 e, no Brasil, de 431 pmp em 2004 (CUSUMANO et al.,
2006; CHERCHIGLIA et al., 2006). Ainda, segundo a Pesquisa Nacional de Saúde, a
prevalência de DRC autorreferida é de 1,42%, ou seja, aproximadamente dois milhões de
indivíduos da população no país, o que revela a dimensão da doença no Brasil (PNS, 2019).
A DRC é um problema de saúde pública com importante aumento na incidência e
prevalência da população em programa dialítico (MCDONALD et al., 2002). As modalidades
de terapia renal substitutiva disponíveis são: hemodiálise, diálise peritoneal ambulatorial
contínua e o transplante renal. No Brasil, a prevalência de pacientes mantidos em programa
dialítico vem aumentando consideravelmente nos últimos anos, já que o número de
transplantes renais não acompanha esse crescimento (MCDONALD et al., 2002; OLIVEIRA;
ROMÃO; ZATZ, 2005). Dados recentes mostram uma taxa de prevalência global de
pacientes em terapia renal substitutiva (incluindo os transplantes), de 518 pacientes por
milhão de habitantes. Aproximadamente 90% dos pacientes em programa dialítico no Brasil
estão em hemodiálise; os demais, em diálise peritoneal ambulatorial contínua (SESSO;
GORDAN, 2007).
3.2.2 Causas
A DRC em sua fase inicial é assintomática e a determinação de sua prevalência
depende das populações de rastreamento, portanto, a prevalência relatada depende da
população e dos métodos de rastreamento utilizados. Os fatores de risco para DRC podem ser
divididos em fatores de iniciação e perpetuação e incluem fatores genéticos, etnia, fatores
socioeconômicos e idade. Existem várias causas para a DRC, sendo a mais comum o diabetes
20
mellitus (DM). Para reduzir a carga da DRC, é essencial reconhecer quais pacientes estão sob
maior risco para que possam ser rastreados e tratados precocemente (PHILIP et al., 2011).
As principais causas de DRC são hipertensão arterial, glomerulonefrite crônica e
diabetes mellitus (WAKAI et al., 2004; MAKEKMAKAN et al., AGARWAL;
SRIVASTAVA, 2009). Nos últimos anos, o DM tornou-se a principal causa de DRC
terminal, principalmente pelo aumento na incidência do DM tipo 2 (FOLEY; PARFREY;
SARNAK, 1998).
A glomerulonefrite e a nefrite intersticial crônica, que pareciam ser as causas comuns
de DRC em países em desenvolvimento anteriormente, agora são substituídas por doenças
como diabetes mellitus (41%) e hipertensão (23%). A Índia, segundo país mais populoso, tem
o maior número de diabéticos do mundo. Portanto, é momento de revisarmos nossas
estratégias na gestão de DRC e focar nossa atenção na prevenção (SANJAY, 2005).
3.2.3 Diagnóstico
A taxa de filtração glomerular basal pode ser estimada pela Chronic Kidney DiseaseEpidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI). Os pacientes podem ser classificados de
acordo com os critérios do Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) para os
estágios 1, 2, 3a, 3b, 4 e 5 (KDIGO, 2012).
Segundo a Diretriz de Prática Clínica do KDIGO 2012 para a avaliação e manejo de
Doença Renal Crônica, a DRC é definida como anormalidades da estrutura ou função renal,
presentes por mais de 3 meses, com implicações para a saúde. Foi recomendado que a DRC
fosse classificada com base na causa, categoria de TFG e categoria de albuminúria. Atribuída
à causa da DRC com base na presença ou ausência de doença sistêmica e a localização, dentro
do rim, de achados anatomopatológicos observados ou presumidos. Foram atribuídas
categorias para TFG e albuminúria da seguinte forma (Tabela 5):
21
Tabela 5 - Classificação de risco de acordo com os estágios da DRC
Estágios da Albuminúria
Prognóstico da DRC baseado nos estágios da TFG e
Estágios da TFG (ml/min/1.73 m2)
albuminúria: KDIGO 2012
G1
Normal ou alto
≥ 90
G2
Levemente diminuído
60-89
G3a
G3b
Levemente a moderadamente
diminuído
Moderadamente a severamente
diminuído
A1
A2
A2
Normal a
Moderadamente
Severamente
levemente elevado
elevado
elevado
< 30 mg/g
30-300 mg/g
> 300 mg/g
45-59
30-44
G4
Severamente diminuído
15-29
G5
Falência renal
< 15
Verde: baixo risco (se não tiver outro marcador de dano renal = sem DRC), amarelo: risco moderado, laranja:
risco alto, vermelho: risco muito alto.
Fonte: Baseado no KDIGO (2012).
3.2.4 Morbidade
A Sociedade Brasileira de Nefrologia, em janeiro de 2004, registrou 59.153 pacientes
em tratamento dialítico no Brasil, e destes, 89,25% estavam especificamente em tratamento de
hemodiálise. Já o Censo Nacional de 2007 mostrou que há 73.605 pacientes em tratamento
dialítico, e destes, 90,8% em tratamento hemodialítico (BRASIL, 2007).
Durante o tratamento dialítico, a comorbidade dos pacientes é elevada e está
relacionada a doenças cardiovasculares, hipertensão arterial sistêmica, anemia, suscetibilidade
à infecção, elevada prevalência das hepatites tipo B e C, doenças ósseas, desnutrição e outras
causas menos definidas (BERNADINA et al., 2008).
A mortalidade por insuficiência renal é 10 a 20 vezes maior que a da população geral,
mesmo quando ajustada por idade, sexo, raça e presença de diabetes mellitus, sendo que a
doença cardiovascular é a causa mais comum de óbito (ROMÃO, 2004). Também são
consideradas as principais causas de morte no mundo, às quais foram atribuídas 35 milhões de
óbitos em 2005, quase 60% da mortalidade mundial e 45,9% da carga global de doenças.
22
Segundo a Organização Mundial da Saúde, se essa tendência for mantida, elas deverão
responder por 73% dos óbitos e 60% da carga de doenças crônicas no ano 2020 (WHO,
2008).
3.3 FISIOLOGIA DA INTERAÇÃO PULMÃO-RIM
Os rins regulam as funções vitais do corpo, como equilíbrio hídrico, ácido-básico e
eletrolítico, e participam das funções hormonais e da regulação da pressão arterial. Os rins são
órgãos fundamentais para a manutenção da homeostase do corpo humano, funções
importantes no organismo, como filtração glomerular, produção e secreção de hormônios e
enzimas, como a eritropoetina, a 1,25-dihidroxivitamina D, renina, entre outras. Os músculos
responsáveis pela função respiratória, como o diafragma e os intercostais, são classificados
como músculos esqueléticos e podem apresentar diminuições na força muscular e nas
propriedades de resistência decorrentes da miopatia urêmica (CURY et al., 2016).
Os pulmões abrigam a maior rede microcapilar do corpo e recebem todo o débito
cardíaco. Nesta posição central, os pulmões são designados para interagir com outros órgãos,
conforme ilustrado pela conversão de angiotensina I em angiotensina II nos pulmões. Isso
também implica que (i) agentes liberados de pulmões lesados podem afetar órgãos distantes e,
inversamente, (ii) os pulmões são propensos a responder aos agentes liberados de órgãos
extrapulmonares lesados, como os rins, fígado, intestinos e pâncreas (JURGEN et al., 2010).
Assim, há ampla evidência para a interação entre pulmões e rins. No entanto, pouco se
sabe sobre como as informações são realmente transferidas de um órgão para outro. Até
agora, há apenas evidências de danos renais causados por mediadores de doenças pulmonares
para sFasL e angiotensina II (HOBO et al., 2009; IMAI et al., 2003) e vice-versa. Os únicos
mediadores renais fortemente implicados na sinalização para os pulmões são IL-6 (KLAIN et
al., 2008) e midkine (HOBO et al., 2009). Esses estudos indicam uma nova interação entre
pulmões e rins, não relacionados aos gases sanguíneos, alterações no equilíbrio ácido-básico,
ativação do sistema nervoso simpático ou regulação da pressão arterial.
23
3.4 Fisiopatologia da interação pulmão-rim
É notável no paciente com DPOC a prevalência de comorbidades distribuídas pelos
graus de gravidade da limitação do fluxo de ar, embora tenha notado maior frequência em
gravidade intermediária. Da mesma forma, o uso de drogas cardiovasculares é maior entre
portadores de DPOC em comparação aos não DPOC, e portadores de DPOC com limitação
intermediária são mais propensos a receber medicamentos cardiovasculares (GREULICH et
al., 2017).
A interação da insuficiência respiratória na função renal é reflexo da hipóxia e da
hipercapnia que levam à vasodilatação sistêmica, contrabalanceada pelo sistema nervoso
simpático e secreção de hormônio antidiurético. Toda essa ação vasodilatadora, mediada pelo
CO2 no nível pré-capilar, causa hipotensão e redução da perfusão ao rim, sobretudo durante a
falha respiratória crônica. Assim, a retenção de fluido e o edema são aumentados, e o fluxo
sanguíneo renal reduzido por vasoconstrição renal e antidiurese induzida (KIM et al., 2017).
O envolvimento da insuficiência renal na funcionalidade pulmonar é resultado da
combinação de sobrecarga de volume, baixa pressão oncótica e reduzida reserva
cardiovascular. Pacientes com DRC, por vezes, desenvolvem quadro restritivo medido por
padrão espirométrico, marca da sobrecarga de fluidos, resultando em fibrose e hipertensão
pulmonar. Outra complicação causada pelo desequilíbrio nas pressões hidrostáticas /
oncóticas é o edema pulmonar, resultado de hipoalbuminemia em pacientes com síndrome
nefrótica. Ademais, a DRC associa-se à perda mineral óssea, causando fraturas vertebrais que
contribuem para o padrão respiratório restritivo (CORSONELLO et al., 2017).
Por outro lado, ao analisar a inflamação crônica das vias aéreas induzida na DPOC,
que leva à obstrução, com consequente destruição do parênquima pulmonar, observou-se o
aumento da prevalência de DRC. Isto porque a inflamação sistêmica, mediada por citocinas,
sobremaneira fator necrose tumoral-alfa, provocam inflamação endotelial e aterosclerose. Tal
processo está relacionado ao desenvolvimento do diabetes, à perda muscular e à doença renal.
Além disso, obteve-se achado de microalbuminúria, e em pacientes hipoxêmicos e
hiperproteicos, o fluxo renal mostrou-se reduzido, pois na DPOC há aumento da atividade do
sistema de renina-angiotensina, exposta pela relação inversa VEF1 e CVF, com excreção de
albumina urinária e albumina de urina à razão de creatinina de urina, sugerindo lesão
microvascular que propicia a DRC em pacientes com DPOC (GADDAM et al., 2016).
Outro fator entre DRC e DPOC está relacionado à fisiopatologia da sarcopenia, uma
vez que em ambas ocorre inflamação crônica que prejudica a ação da somatomedina C,
24
hormônio do metabolismo muscular, além da mobilidade reduzida desses pacientes e os
déficits de vitamina D, contribuindo para a perda de músculo esquelético (CORSONELLO et
al., 2017). Tal perspectiva corrobora com achados em DRC, pois aumentam o risco de
mortalidade em pacientes com exacerbações agudas de DPOC e contribuem para outras
manifestações sistêmicas comuns da DPOC, como desnutrição, osteoporose e doenças
cardiovasculares que afetam negativamente a capacidade de exercício (TRUDZINSKI et al.,
2019).
Na avaliação da DRC, a TFG é protocolo clínico, já que a creatinina sérica se mostra
alterada em pacientes com DPOC com massa muscular reduzida. As diretrizes internacionais
recomendam a CKD-EPI para estimar a TFG. No entanto, a CKD-EPI creatinina-cistatina
mostrou-se mais precisa do que outras equações, quando a creatinina sérica é menos precisa
do que a TFG estimada nas avaliações iniciais. No entanto, a cistatina é totalmente
influenciada pela TFG, determinantes não relacionados à DPOC, como tabaco e terapia com
esteroides. Assim, estudos são necessários para determinar se o CKD-EPI creatinina-cistatina
tem melhor desempenho do que outras equações na DPOC (KIM et al., 2017).
3.5 PREVALÊNCIA DA DRC NA DPOC
Apesar de diversos mecanismos plausíveis citados anteriormente, que ligam a função
pulmonar à DRC, apenas alguns estudos transversais relataram a associação entre a função
pulmonar reduzida e a prevalência de DRC (INCALZI et al., 2010; YOON et al., 2014),
principalmente em pacientes com DPOC (VAN GESTEL et al., 2009). A prevalência de
DPOC foi inversamente relacionada à função renal. A DPOC estava presente em 32, 38 e
47% dos pacientes com uma TFG estimada em <60, 60–89 e ≥90 ml/min/1,73m2,
respectivamente. A DPOC foi independentemente associada à DRC (OR 1,22; IC 95% 1,031,44; P = 0,03). Essa associação foi mais forte em pacientes com DPOC moderada (OR 1,33;
IC 95% 1,07–1,65; P = 0,01). No entanto, dado a natureza do desenho transversal, permanece
desconhecido se a função pulmonar reduzida está prospectivamente associada ao
desenvolvimento de DRC.
Um estudo nacional de coorte usando o Banco de Dados Nacional de Pesquisa de
Seguro Saúde de Taiwan (NHIRD) relatou achados semelhantes nos quais a incidência geral
de DRC foi maior entre os pacientes com DPOC (470,9 por 10.000 pessoas-ano) do que
naqueles sem DPOC (287,52 por 10.000 pessoas-ano), com um HR ajustado de 1,61 (IC de
95% 1,52-1,72) (CHEG LAI, 2018).
25
De acordo com um estudo prévio, a redução do VEF1 e a gravidade do enfisema
mostraram estar correlacionados com disfunção endotelial (BARR et al., 2007). Foi
demonstrado que a microalbuminúria aumenta em períodos de piora de DPOC, sugerindo
uma associação com aumento de filtração glomerular, resultando em vazamento de proteínas
devido ao aumento da hipoxemia durante episódios de DPOC (POLATLI et al., 2008).
Apenas um número limitado de estudos na literatura relatou uma maior incidência de
microalbuminúria em indivíduos com DPOC, em comparação com os controles de mesma
idade que têm um valor de 10 anos/maço de fumo sem comorbidades, como hipertensão,
diabetes mellitus, doença renal, doença cardiovascular ou malignidade em ambos os grupos
(POLATLI et al., 2003; GOGO et al., 2003). Também existem pesquisas que concordam com
a teoria de que a relação hipóxia e microalbuminúria é uma associação simples entre dois
fenômenos que estão ligados pela mesma causa, que é exacerbação. Wilkinson et al. (1993)
relataram a presença de microalbuminúria em 50% de um grupo de pacientes internados com
DPOC que não tinha proteinúria (WILKINSON, 1993).
26
4 METODOLOGIA
4.1 DESENHO DO ESTUDO
Estudo observacional transversal com pacientes já diagnosticados com DPOC, do
HUPAA, em Maceió-Alagoas, nordeste brasileiro, durante os meses de setembro de 2020 a
março de 2021.
4.1.1 Participantes
A amostra analisada inclui pacientes do serviço de Pneumologia, com exame físico e
espirometria que confirmam o diagnóstico de DPOC, no período selecionado para o estudo e
que aceitaram livremente participar da avaliação após a assinatura do TCLE. A amostra do
estudo declara por devidos fins não ser probabilística, a citar, de conveniência, tendo a
participação de pacientes que, após serem contatados, aceitaram colaborar voluntariamente.
Foram incluídos no estudo pacientes maiores de 18 anos, com diagnóstico de DPOC em
tratamento no ambulatório de Pneumologia do HUPAA. Foram excluídos os pacientes já com
diagnóstico de DRC estágio 4 ou 5, transplantados renais, pacientes com câncer, pacientes
com uso de antiinflamatórios ou infecção recente nos últimos 15 dias e aqueles que não
assinaram o TCLE.
4.1.2 Aspectos éticos
Em concordância com os preceitos das normas do Conselho Nacional de Saúde
466/2012, a presente pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade
Federal de Alagoas, sob o protocolo 29886020.5.0000.5013.
4.2 INSTRUMENTOS E PROCEDIMENTOS
4.2.1 Análise de prontuários
Os pacientes a serem investigados foram relacionados em uma lista informada pelo
setor de Pneumologia do hospital. Os prontuários dos pacientes que obedecem aos critérios de
inclusão foram analisados e extraídos por dados clínicos e epidemiológicos: sexo, idade, raça,
IMC, comorbidades e data de diagnóstico da DPOC.
27
4.2.2 Aplicação do questionário mMRC
Os pacientes convidados para a pesquisa foram consultados e entrevistados por um
único pneumologista especialista. No momento da consulta, os participantes foram
interrogados quanto ao sexo, raça, idade, IMC, data de diagnóstico da DPOC, número de
exacerbações de DPOC por ano, comorbidades, doença renal prévia, e doença renal familiar.
Logo após, aplicou-se o mMRC para quantificar a dispneia dos pacientes.
O mMRC é uma escala de 5 pontos (0-4), validada para população brasileira, que permite
uma autoavaliação do grau de dispneia apresentada pelos pacientes em atividades diárias
(RAJALA et al., 2017; CHENG et al., 2019). Na escala 0, o paciente refere dispneia à
atividade com grandes esforços; na escala 1, a dispneia ocorre à deambulação rápida ou
subindo aclive; na escala 2, anda mais devagar do que o normal devido à dispneia ou para
para respirar caminhando em um plano; na escala 3, faz parada para respirar a cada 90-120
metros ou após alguns minutos num plano; e na escala 4, não sai de casa devido à falta de ar
ou tem dispneia para se vestir.
4.2.3 Espirometria
A última espirometria de cada paciente foi avaliada com base nos valores do VEF1, da
CVF e a relação VEF1/CVF - vital para avaliação de distúrbios ventilatórios obstrutivos. O
período máximo aceitável para a espirometria foi de 1 ano até a data da consulta. Se o exame
foi realizado antes desse período, nova espirometria teve que ser realizada.
4.2.4 Classificação baseada no GOLD
Seguindo os critérios do GOLD 2019, os pacientes foram enquadrados em classe A, B,
C e D, de acordo com os escores de diagnóstico obtidos pela aplicação do questionário
mMRC e dos dados da espirometria, somados à anamnese dos pacientes (GOLD, 2019).
4.2.5 Exames laboratoriais
Após o final da análise clínica e aplicação dos questionários, os participantes da
pesquisa realizaram coleta de sangue e urina para obtenção de exames laboratoriais. Entre
eles, foi solicitado creatinina sérica (mg/dl) e albumina e creatinina urinárias (mg/g) em
amostra isolada de urina para quantificação da TFG (ml/min/1,73m2) dos pacientes, por meio
28
da fórmula CKD-EPI 2009 e para definição da albuminúria. Foi definido como DRC
pacientes com TFG < 60 ml/min/1,73m2 e/ou albuminúria > 30mg/g.
4.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Utilizamos o software Python 3.7 (https://www.python.org/) para análise estatística.
Os dados foram apresentados em taxas percentuais e números absolutos para variáveis
categóricas e médias ± desvio padrão ou mediana (1º e 3º quartil) para variáveis contínuas.
Para análise de variância entre os grupos, foi utilizado o teste ANOVA caso apresentasse
distribuição normal e o teste de Kruskal-Wallis se não apresentasse distribuição normal. A
análise de variáveis qualitativas nominais foi realizada através da análise de tabelas de
contingência (teste de Qui-quadrado). Para análise de correlação, foram utilizados os testes de
Pearson e Spearman. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.
29
5 PRODUTO
Assessment of glomerular filtration rate and albuminuria in patients with
chronic obstructive pulmonary disease
ABSTRACT
Introduction: Chronic Kidney Disease (CKD) and Chronic Obstructive Pulmonary
Disease (COPD) have clinical implications and unfavorable prognosis. There is great
complexity in the interaction between kidney and lung, as there are gaps in this
interaction, thus requiring further investigation. Objective: To assess the glomerular
filtration rate and albuminuria in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Method: Cross-sectional observational study with COPD patients at the University
Hospital Professor Alberto Antunes, in Maceió-AL, from September/2020 to
March/2021. Symptom questionnaire and spirometric analysis were carried out.
Patients were divided according to GOLD 2019 (A, B and C/D). Serum creatinine,
creatinine and albumin were measured in urine sample to estimate Glomerular
Filtration Rate (GFR) using the CKD–EPI formula, and to define the presence of
albuminuria. Results: Forty-five patients were investigated (male sex 64.4%, mean
age 69.11 ± 9.79, diabetes mellitus 15.5% and systemic arterial hypertension 57.7%).
CKD was diagnosed in 22 (48.8%) patients. Of these, 3 (6.6%) had only a reduction
in GFR, 13 (28.8%) an increase only in albuminuria, while 6 (13.3%) had altered
albuminuria and GFR. The mean GFR in GOLD A, B and C/D was, respectively, 75.3
± 13.74 ml/min/1.73m2, 74.2 ± 17.27 ml/min/1.73m2 and 75.7 ± 16.42 ml/min/1.73m2
(p>0.05). The median albuminuria in GOLD A, B and C/D was, respectively,
12.27mg/g (7.21-31.90), 47.83mg/g (23.45-181.26) and 25.80mg/g (18.23-64.30)
(p>0.05). Conclusions: We evidenced a high prevalence of patients with CKD. GFR
was not different between groups. Despite the higher albuminuria in groups B and
C/D, the difference was not statistically significant.
Keywords: Chronic kidney disease; chronic obstructive pulmonary disease;
microalbuminuria.
30
INTRODUCTION
Epidemiological data reveal that patients with Chronic Obstructive Pulmonary
Disease (COPD) are at greater risk of developing Chronic Kidney Disease (CKD)
than those without COPD. Importantly, the incidence of CKD increases with age in
COPD, regardless of sex and comorbidities. Previous study reported a significant
relationship between mild COPD (forced expiratory volume per 1 s - FEV1 >80%)
and CKD, while moderate COPD (FEV1 between 80 and 50%) had a higher risk of
CKD (OR 1.23; 95% CI 0.99–1.53; p=0.06 and 1.33, 95% CI, 1.07-1.65, p=0.01
respectively).(1)
Renal dysfunction was also found as a frequent condition in patients with
COPD, recorded in 10.2% of cases, especially aged ≥ 75 years.(1) These estimates
are consistent with a cohort that suggests that the presence of CKD was associated
with increased short-term mortality during severe COPD exacerbations that required
hospitalization.(2)
Another cohort reported similar findings in which the overall incidence of CKD
was higher among COPD patients (470.9 per 10,000 person-years) in comparison to
those without COPD (287.52 per 10,000 person-years) with an hazard ratio (HR)
adjusted to 1.61 (95% CI 1.52-1.72).(3)
The interaction of respiratory failure in renal function is a reflection of hypoxia
and hypercapnia that lead to systemic vasodilation, counterbalanced by the
sympathetic nervous system and antidiuretic hormone secretion. This vasodilating
action, mediated by CO2 at the precapillary level, causes hypotension and reduction
of kidney perfusion, especially during chronic respiratory failure. Thus, fluid retention
and edema are increased, and renal blood flow reduced by renal vasoconstriction
and induced antidiuresis.(4)
The involvement of renal failure in pulmonary functionality is the result of a
combination of volume overload, low oncotic pressure and reduced cardiovascular
reserve. Patients with CKD may develop a restrictive spirometric pattern, a hallmark
of fluid overload. Furthermore, CKD is associated with bone mineral loss, thereby
causing vertebral fractures that contribute to restriction.(5)
In turn, when evaluating chronic airway inflammation in COPD, an increase in
the prevalence of CKD was observed. This is because systemic inflammation,
mediated by cytokines, mainly by tumor necrosis factor-alpha, causes endothelial
31
inflammation and atherosclerosis.(5) Another factor between CKD and COPD is in the
pathophysiology of sarcopenia, since in both there is chronic inflammation that
impairs the action of somatomedin C, a muscle metabolism hormone, besides the
reduced mobility of these patients and vitamin D deficits, thus contributing to the loss
of skeletal muscle.(5)
Prior research reported that the prevalence of CKD increased with an increase
in the degree of obstruction on spirometry.(6) The study Risk of Atherosclerosis in
Communities analyzed 14,946 participants and revealed that the incidence of endstage kidney disease was higher in the lowest quartile of the FEV1/FVC ratio than in
the highest quartile with HR of 1.33 (95% CI: 1.03 to 1.73).(7)
In this context, considering the high risk of CKD in this population and the
increase in complications due to CKD, an earlier diagnosis of this condition is
necessary. Therefore, our study aims to investigate the glomerular filtration rate and
albuminuria in patients with chronic obstructive pulmonary disease, in addition to
correlating them with COPD severity and clinical and spirometric data.
METHODS
Study Design
Cross-sectional observational study with patients already diagnosed with
COPD, of the University Hospital Professor Alberto Antunes of the Federal University
of Alagoas from September 2020 to March 2021.
Participants
Patients from the Pulmonology service, with physical examination and
spirometry confirming the diagnosis of COPD, in the period selected for the study
and who freely agreed to participate in the analysis after signing the informed
consent form. The study sample declares, for due purposes, not to be probabilistic,
being for convenience, with the participation of patients who, after being contacted,
agreed to collaborate voluntarily. Patients older than 18 years of age, diagnosed with
COPD undergoing treatment at the Pulmonology Outpatient Clinic of the University
Hospital Professor Alberto Antunes were included in the study. Patients already
diagnosed with stage 4 or 5 CKD, kidney transplant recipients, cancer patients and
those who did not sign the informed consent form were excluded.
32
Ethical aspects
In accordance with the precepts of the norms of the National Health Council
466/2012, this research was approved by the Ethics and Research Committee of the
Federal University of Alagoas, under protocol number 29886020.5.0000.5013.
Instruments and Procedures
Analysis of medical records
The patients were classified in a list provided by the Department of
Pulmonology of the hospital. The medical records of patients who met the inclusion
criteria were reviewed and clinical and epidemiological data were extracted.
Application of the mMRC questionnaire
Patients invited to the survey were consulted and interviewed by a
pulmonologist specialist. At the time of consultation, participants were evaluated
considering: gender, race, age, body mass index (BMI), date of COPD diagnosis,
number of COPD exacerbations per year, comorbidities, previous kidney disease,
and familial kidney disease. Posteriorly, mMRC questionnaire was applied to quantify
dyspnea.
The modified Medical Research Council dyspnea scale (mMRC) is a five-point
scale (0-4)8, validated for the Brazilian population that allows self-assessment of the
degree of dyspnea presented by patients in daily activities. In Scale zero, the patient
reports dyspnea to activity with great effort, in Scale 1, dyspnea refers to rapid
walking or going uphill, in Scale 2, the patient walks slower than normal or stops to
breathe when walking on a plane, in Scale 3 stops to breathe every 90-120 meters or
after minutes on a plane, and in Scale 4 does not leave the house due to shortness
of breath or dyspnea when dressing.
Spirometry
The last spirometry of each patient was evaluated based on the values of
FEV1, FVC and the FEV1/FVC ratio - vital for the assessment of obstructive
ventilatory disorders. The maximum acceptable period for spirometry was 1 year until
the appointment. If the exam was carried out before this period, a new spirometry
was performed.
33
Classification based on GOLD
Following the GOLD 2019 criteria, patients were classified in class A, B, C or
D, according to the diagnostic scores obtained by applying the mMRC questionnaire
and spirometry data, added to the patients' anamnesis.
Laboratory tests
After the end of the clinical analysis and application of the questionnaires, the
participants did blood tests and collected urine to obtain laboratory tests. Among
them, serum creatinine, creatinine and urinary albumin in an isolated urine sample
were requested to quantify the patients' GFR, using the CKD-EPI 2009 formula, and
to define albuminuria. Patients with GFR <60 ml/min/1.73m2 or albuminuria >30 mg/g
were defined as CKD.
Statistical Analysis
Jamovi software, version 1.6.23.0 (www.jamovi.org), was used for statistical
analysis. Data were presented as percentage rates and absolute numbers for
categorical variables and means ± standard deviation or median (1st and 3rd quartile)
for continuous variables. For analysis of variance between groups, the ANOVA test
was applied in case of normal distribution, and the Kruskal-Wallis test was used in
case of no normal distribution. The analysis of nominal qualitative variables was
performed through the analysis of contingency tables (Chi-square test). For
correlation analysis, Pearson and Spearman tests were used. A p value < 0.05 was
predetermined as statistically significant.
RESULTS
Forty-five patients were investigated in the study (male sex 64.4%, mean age
69.6 years ± 9.79, diabetes mellitus 15.5% and systemic arterial hypertension 57.7%)
(Table 1). CKD was diagnosed in 22 (48.8%) patients. Of these, 3 (6.6%) had only a
reduction in GFR, 13 (28.8%) an increase only in albuminuria, while 6 (13.3%) had
altered albuminuria and GFR. The mean creatinine in our study was 0.89 ± 0.19
mg/dl, as well as the spirometric data, FVC 57% ± 12%, FEV1 42% ± 13% and
FEV1/FVC 74% ± 14%. Albuminuria had a median of 23.54 (8.86 – 47.83) and the
mean GFR was 75.26 ± 14.88 (Table 1).
34
Table 1. Clinical and laboratory characteristics and spirometry data.
Variables
N=45
Agea
69.11 ± 9.79
Genderb
Male
29 (64.5%)
Ethnicityb
Black
15 (33.3%)
Others (brown, white, indigenous)
30 (66.7%)
BMI (kg/m2)a
(26.6 ± 5.0)
<18.5b
1 (2.2%)
18.6-24.9b
17 (37.7%)
25-29.9b
20 (44.4%)
30-34.99b
4 (8.8%)
35-39.99b
2 (4.4%)
≥ 40b
1 (2.2%)
Hypertensionb
26 (57.7%)
Diabetesb
7 (15.5%)
Time of COPD (years)a
4.9 ± 1.3
Ex-smokerb
34 (75.5%)
Creatininea
0.89 ± 0.19
Albuminuriac
23.54 (8.86 – 47.83)
GFRa
75.26 ± 14.88
FVCa
57% ± 12%
FEV1a
42% ± 13%
FEV1/FVCa
74% ± 14%
aMean ± standard deviation (SD); babsolute number (%); cMedian (1st quartile-3rd quartile).
According to the GOLD classification: 24 patients were classified as GOLD A,
9 as GOLD B, 1 as GOLD C and 11 as GOLD D. However, the groups C and D (C
/D) were associated, because only 1 patient was classified as GOLD C. The mean
GFR ± SD in GOLD A, B and C/D was, respectively, 75.3 ± 13.74 ml/min/1.73 m2,
74.2 ± 17.27 ml/min/1.73 m2 and 75 .7 ± 16.42 ml/min/1.73 m2 (p>0.05). The median
of albuminuria in GOLD A, B and C/D was, respectively, 12.27 (7.21-31.90) mg/g,
47.83 (23.45-181.26) mg/g and 25.80 (18.23-64.30) mg/g (p>0.05) (Table 2).
The median of the time since diagnosis of COPD in years in GOLD A was 5.3
(4.1-5.9), in GOLD B 4.9 (4.4-5.0) and in GOLD C/D 5.8 (5.6-5.9) (p>0.05). The
median BMI was, respectively, 26.4 (22.3-28.5), 26.0 (24.9-28.7), and 26.1 (24-30.2)
(p>0.05). Mean serum creatinine was, respectively, 0.92 ± 0.21 mg/dl, 0.87 ± 0.19
35
mg/dl, and 0.86 ± 0.14 mg/dl (p>0.05). Regarding FEV1, the mean in GOLD A was
43% ± 12%, in GOLD B 36% ± 8% and in GOLD C/D 40% ± 14% (p>0.05). The
mean and SD of FVC in the GOLD groups were, respectively, 58% ± 13%, 53% ±
9%, 57% ± 13% (p>0.05), while the FEV1/FVC ratio was 77% ± 14%, 66% ± 9%, and
73% ± 15% (p>0.05) (Table 2).
There was no correlation between FEV1 with GFR and albuminuria (Figure 1).
We also found no correlation between FVC with GFR and albuminuria, as well as
between FEV1/FVC with GFR and albuminuria (Figures 2 and 3).
Table 2. Clinical and laboratory characteristics of patients with COPD according to
the GOLD.
GOLD A
GOLD B
GOLD C/D
p value
N = 24
N=9
N = 12
ns
Maleb
13 (54.2%)
7 (77.7%)
9 (75%)
ns
Age (in years)a
69.5 ± 8.0
70 ± 14.1
64 ± 9.8
ns
Hypertensionb
11 (45.8%)
7 (77.8%)
8 (66.7%)
ns
Diabetesb
4 (16.7%)
2 (22.2%)
1 (8.3%)
ns
Ex-smokerb
19 (79.2%)
8 (88.9%)
8 (66.7%)
ns
BMIc
26.4 (22.3-28.5)
26 (24.9-28.7)
26.1 (24-30.2)
ns
FEV1a
43% ± 12%
36% ± 8%
40% ± 14%
ns
a
FVC
58%±13%
53%±9%
57%±13%
ns
FEV1/FVCa
77%±14%
66%±9%
73%±15%
ns
Time of COPD (years)c
5.3 (4.1-5.9)
4.9 (4.4-5.0)
5.8 (5.6-5.9)
ns
Serum creatininea
0.92 ± 0.21
0.87 ± 0.19
0.86 ± 0.14
ns
Albuminuriac
12.27 (7.21-31.9)
47.83 (23.45-181.26)
25.8 (18.23-64.3)
ns
GFRa
75.3 ± 13.74
74.2 ± 17.27
75.7 ± 16.42
ns
aMean ±
standard deviation (SD); bAbsolute number (%); cMedian (1st quartile-3rd quartile); ns: not
significant
Figure 1. A. Correlation between FEV1 and GFR (p>0.05). B. Correlation between FEV1 and
albuminuria (p>0.05).
36
Figure 2. A. Correlation between FVC and GFR (p>0.05). B. Correlation between FVC and
albuminuria (p>0.05).
Figure 3. A. Correlation between FEV1/FVC and GFR (p>0.05). B. Correlation between FEV1/FVC
and albuminuria (p>0.05).
DISCUSSION
Our study identified the diagnosis of CKD in patients with CKD followed up on
an outpatient basis at the University Hospital Professor Alberto Antunes.
Investigation for the diagnosis of CKD in the pulmonology clinic is not routine at our
institution. We found a high prevalence of CKD, characterized by GFR (<60
ml/min/1.73 m2) or albuminuria (>30 mg/g), in 22 (48.8%) patients.
Previous studies aimed to relate albuminuria with patients with COPD in order
to assess whether these individuals, with more advanced disease, could have worse
renal function due to their comorbidities, older age and indirect renal effects caused
by the lung disease itself.(9,10,11)
37
The levels of von Willebrand Factor (vWF), plasma fibrinogen, and 24-hour
urine microalbuminuria were compared in patients with stable COPD (33 patients)
and COPD exacerbation history (26 patients), with those in control cases (16 healthy
subjects). The level of microalbuminuria increased significantly in the exacerbated
COPD group in comparison to that of controls (P=0.004). The relationship between
the level of hypoxemia and microalbuminuria, fibrinogen and vWF was considered
significant (r= -0.360, p=0.005 between oxygen saturation and microalbuminuria, r=0.359, p= 0.005 between the level of PaO2 and fibrinogen, and r=-0.336, p=0.009
between PaO2 and vWF).(9)
Prior studies reported a relationship between hypoxia and microalbuminuria.
Indeed, research carried out at high altitudes suggest that systemic hypoxia can
cause an increase in urinary albumin excretion with an increase in renal capillary
permeability, although unchanged tubular functions and albuminuria are strongly
related to the degree of hypoxia.(10)
A significant difference was reported between patients with COPD, with and
without respiratory failure, according to proteinuria and a significant correlation
between urinary proteins and pO2.(11) Additionally, transient proteinuria has been
reported in patients with sleep apnea syndrome that regressed with oxygen therapy.
This protein loss was attributed to the increase in the glomerular filtration rate
resulting from tissue hypoxia.(12)
Previous study demonstrated that the rate of microalbuminuria was
significantly higher in COPD patients than in the control group (p=0.01). Pearson's
correlation analysis showed that there was a significant inverse relationship between
microalbuminuria and PaO2 (r:-0.37, p=0.0001), FEV1 (r:-0.22, p=0.03), FVC (r:–
0.24, p=0.02). Urinary albumin indicated a significant inverse relationship with PaO2
(r:–0.28, p=0.006).(13)
Interestingly, it was also pointed out that CKD may go unnoticed if, in elderly
patients with COPD and decreased muscle mass, the diagnosis is based on
creatinine levels only.(1,5) Prior study reported that the incidence of microalbuminuria
was higher in individuals with stable COPD and was associated with hypoxemia,
regardless of other cardiovascular risk factors. Among COPD patients, 24% had
microalbuminuria, while only 6% of patients without COPD had this condition.(14)
Similar results were obtained in another research, in which microalbuminuria was
also related to disease severity. According to this study, 39.3% of patients with
38
COPD had microalbuminuria, while 15% of patients without COPD had this
laboratory alteration.(13)
Microalbuminuria has been well-documented to predict cardiovascular
morbidity and mortality in diabetic(15) and non-diabetic(16,17) people. In a study carried
out in 17 Brazilian capitals and the Federal District during 2002-2005 with individuals
who reported having measured their blood pressure in the last two years, the
frequency of hypertension ranged from 18% to 29%.(18) A Brazilian study based on
glucose tolerance test was conducted in people aged 30-69 years from eight
Brazilian capitals and the Federal District.(19) The prevalence of diagnosed diabetes
was 7.6% of patients. Regarding the prevalence of arterial hypertension and diabetes
in the Brazilian population, the present study showed more expressive numbers, with
57.7% of the patients having systemic arterial hypertension and 15.5% having
diabetes mellitus. Surprisingly, these data reveal the high prevalence of both
pathologies, reaching almost double the number of conventional studies that
determined the prevalence in the Brazilian population. In our study, of the 22 patients
with CKD, 7 (31.81%) did not have hypertension and/or diabetes, having only COPD.
Recent research showed in the studied population that 25/104 (24%) patients
had albuminuria. In the subset of 46 COPD patients assessed for severity, 60.9%
(95% CI, 46.1–73.9) had moderate COPD (50 ≤ FEV1 < 80%) and 30.4% (95% CI,
17.9–49.0) had severe COPD (30 ≤ FEV1 < 50%). Albuminuria was moderately
associated with COPD severity (p=0.049). Albuminuria was prevalent in COPD
patients and had a significant association with COPD severity.(20)
The prevalence of CKD in our study was considered high, found in 22 patients
(48.8%). The prevalence of isolated albuminuria, not considering GFR, was slightly
higher (42.2%) in comparison to other studies in the literature, for instance, the
prevalence of 24%(14) and 22%(17) according previous investigations.
When considering only the GFR for the diagnosis of CKD, the prevalence
would be considered low compared to prior study, which calculated only GFR without
albuminuria, and showed GFR<60 mL/min/1.73m2 in 31% of patients with COPD,
while our study found 20% of the patients in the sample with this change only, not
counting albuminuria.(21)
There were no statistically significant differences between any groups by GFR
and albuminuria, although albuminuria was higher in groups B and C/D.
39
Statistically significant results (p<0.01) were found in previous study for
decreased lung function in the dialysis group for FVC, FEV1, maximum voluntary
ventilation, vital capacity, maximum inspiratory pressure, maximum expiratory
pressure and, for the transplant recipient group, decreased FEV1 and maximum
voluntary ventilation, when compared to the control group.22
Another research demonstrated that, in the follow-up of patients with COPD
over a mean period of 11.7 years, incident CKD developed in 511 individuals (6.4%).
An increase of 0.1 in FEV1/FVC was associated with a decreased risk of incident
CKD (HR 0.76, 95% CI 0.68 to 0.84, p<0.001). Thus, it was concluded that reduced
FEV1/FVC ratio was independently associated with an increased risk of incident CKD
development, primarily in people without metabolic syndrome.23 In our study, we did
not identify a correlation between FEV1, FVC and FEV1/FVC with GFR and
albuminuria.
The principal limitation evidenced in this study was the small number of
participants present at the COPD reference service of our institution, in addition to
the difficulty in data collection owing to the closure of the pulmonology clinic for
several months during the COVID-19 pandemic. Further, we had only one patient
classified as GOLD C, thus requiring the association of GOLD C with GOLD D to
form 3 groups, when the initial purpose of the study was to have the 4 GOLD groups.
Therefore, we found a high prevalence of patients diagnosed with CKD in
patients with COPD. It was not possible to demonstrate differences between GFR
and albuminuria between the GOLD groups, although albuminuria was higher in
groups B and C/D. Albuminuria assessment and GFR calculation should be a
frequent part of tests routinely performed in patients with COPD.
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43
6 CONCLUSÕES
No nosso estudo, a prevalência de DRC foi muito elevada (48,8%). Não foi possível
demonstrar diferenças entre TFG e albuminúria entre os grupos GOLD, ou uma correlação
entre VEF1, CVF, VEF1/CVF com a TFG ou albuminúria.
A pesquisa de albuminúria e cálculo de TFG deveriam fazer parte frequente dos
exames realizados rotineiramente em pacientes portadores de DPOC. Ambos podem
diagnosticar com maior brevidade o início de lesão e sua possível evolução desfavorável.
44
7 LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS
A limitação principal evidenciada no presente estudo se deu pelo pequeno número de
participantes presentes no Serviço de referência em DPOC da UFAL, além do fato da
dificuldade na coleta de dados devido ao fechamento do ambulatório de pneumologia durante
vários meses no decorrer da pandemia de COVID-19.
Tivemos apenas um paciente classificado em GOLD C, e dessa forma, foi necessário
associá-lo ao GOLD D, para assim formar 3 grupos, quando o intuito inicial do estudo era que
se tivessem os 4 grupos do GOLD.
Por fim, ressalta-se a necessidade de estudos futuros com tamanhos de amostra
maiores para confirmar esses achados na nossa população.
45
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54
APÊNDICE
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
55
56
ANEXOS
ANEXO A – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa
57
58
ANEXO B
ROTEIRO DE ENTREVISTA
ROTEIRO DE ENTREVISTA PARA O PROJETO
Avaliação da prevalência de doença renal crônica em pacientes portadores de doença
pulmonar obstrutiva crônica
Iniciais do nome do paciente:
Data de Nascimento:
Sexo:
Raça:
Idade:
IMC:
Data do diagnóstico do DPOC:
Comorbidades:
Doença renal prévia:
Dados de
PRÉ
Doença renal familiar:
%
espirometria:
CVF
VEF1
VEF1/CVF
Números de exacerbações de DPOC por ano:
CAT ou MMRC (questionário de dispneia):
PÓS
%