Dissertação Gláucio.pdf
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
Glaucio Mauren da Silva Gerônimo
Risco cardiovascular e sua associação com biomarcadores inflamatórios
na doença renal crônica dialítica
Maceió
2023
GLAUCIO MAUREN DA SILVA GERÔNIMO
Risco cardiovascular e sua associação com biomarcadores inflamatórios
na doença renal crônica dialítica
Exame de Defesa (Mestrado) apresentado ao Programa de Pósgraduação em Ciências Médicas da Universidade Federal de
Alagoas-UFAL, como parte das exigências para a obtenção do
título de Mestre em Ciências Médicas.
Área de Concentração: Epidemiologia, fisiopatologia e
terapêutica em ciências médicas.
Orientadora: Profa. Dra. Michelle Jacintha Cavalcante Oliveira
Coorientadora: Profa. Dra. Juliana Célia de Farias Santos
Maceió
2023
Catalogação na Fonte Universidade
Federal de AlagoasBiblioteca Central
Divisão de Tratamento Técnico
Bibliotecário: Marcelino de Carvalho Freitas Neto – CRB-4 – 1767
G377r
Gerônimo, Glaucio Mauren da Silva.
Risco cardiovascular e sua associação com biomarcadores inflamatórios na
doença renal crônica dialítica / Glaucio Mauren da Silva Gerônimo. – 2023.
87 f. : il.
Orientadora: Michelle Jacintha Cavalcante Oliveira.
Co-orientadora: Juliana Célia de Farias Santos.
Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) – Universidade Federal de
Alagoas. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas. Maceió, 2023.
Inclui produto educacional.
Bibliografia: f. 67-72.
Apêndices: f. 73-81.
Anexos: f. 82-87.
1. Fatores de risco de doenças cardíacas. 2. Insuficiência renal crônica, 3.
Inflamação. 4. Diálise. 5. Diabetes mellitus. 6. Obesidade. 7. Dislipidemia. 8.
Ferritina. 9. Interleucina-6. 10. TNFα. 11. Reação em cadeia da polimerase. I.
Título.
CDU: 616.12-009.7:616.61
Folha de Aprovação
Glaucio Mauren da Silva Gerônimo
Risco cardiovascular e sua associação com biomarcadores inflamatórios
na doença renal crônica dialítica
Dissertação submetida ao corpo docente do
Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas da Universidade Federal de Alagoas e
aprovada em 09 de Agosto de 2023.
Banca Examinadora:
Dedico este ensaio Àquele que era, que é e que sempre
será. O princípio e o fim, o autor de todas as coisas, a quem devo
meus dias, meus dons, minha sabedoria e inteligência, para que
estejam a serviço do próximo.
AGRADECIMENTOS
Primeiramente, gostaria de agradecer a Deus, que nos dotou de tantos dons e talentos,
entre eles: a inteligência, a sabedoria, o discernimento e a caridade. Assim, agradeço por ter
Sua mão me conduzido até aqui, e estimulado meus passos para que pudesse buscar sempre e
diariamente conhecer, crescer e servir aos que necessitam.
A seguir, agradeço à minha família: meu pai, Prof. Dr. José Gerônimo Neto (in
memoriam), médico tão querido e honrado desta Casa (Hospital Universitário Professor Alberto
Antunes e Universidade Federal de Alagoas), minha mãe, Maria Cicera da Silva Gerônimo,
com sua personalidade tão marcante e altiva, sempre firme em propósitos tão elevados e
genuínos. Foi ela quem conduziu esta família à Maceió, quando até então residia no interior do
estado, em Arapiraca. Agradeço à minha esposa, Juliana, pela compreensão, pela paciência, por
seu espírito puro e simples, que consegue me abstrair de minha racionalidade e experimentar
sentimentos e emoções tão humanos. Aos meus filhos: Marina, Gustavo e Melissa. Marina é
um raio de sol e me faz esquecer sempre todos os problemas e adversidades do cotidiano.
Gustavo tem o sorriso mais iluminado que já vi, e sua serenidade me tranquiliza nos dias mais
preocupantes. Melissa, como seu nome já diz, é de uma docilidade única, com seu olhar tão
profundo, que parece revelar nossa alma. Obrigado, família, por serem tão fundamentais e
preciosos para mim. Juliana, minha amada esposa, que torna meus dias tão únicos, eu te
agradeço teu olhar tão puro, tua fala sempre tão sincera e tua alma tão livre e bela.
Agradeço a todos os pacientes que tive o prazer de conhecer ao longo desta jornada,
cada um com suas histórias, suas dores e suas glórias; sempre cheios de esperança! Esperança
de que a ciência possa ajudá-los – se não curá-los, ao menos proporcionar-lhes a dignidade de
uma vida saudável e feliz. Obrigado pela confiança, por me permitir conhecer as suas histórias,
por lutarem como verdadeiros guerreiros nesta incansável jornada entre suas casas, o hospital e
as máquinas de diálise.
Agradeço à Unirim, aos Hospitais do Coração, Memorial Arthur Ramos e Veredas, por
nos acolherem e estarem sempre abertos à ciência e à produção do conhecimento, lembrando
aqui de todos os seus funcionários, sempre tão gentis e prestativos. Aos meus colaboradores na
coleta e digitação dos dados, aos colegas de mestrado, Aline Araújo Padilha Lages e Brenda
Alexia de Lima Theodosio. Ao acadêmico Matheus Monteiro de Luna Barros que nos
apresentou o REDCap®, um salto em qualidade e organização para nossa pesquisa, aos
bolsistas de Iniciação Científica José Pedro Cassemiro Micheleto e Karin Araujo Melo, com os
quais passei tantas tardes e encontros online, durante a pandemia, discutindo acerca do Risco
cardiovascular. Ao esteticista Gdayllon Cavalcante Meneses, pelo papel fundamental e
contribuição na análise dos dados.
À professora Juliana, quem pude conhecer em nossos primeiros brainstorms, quando
desenhávamos as ideias e proposições do que poderia ser nosso projeto, sempre questionadora
e nos fazendo também buscar respostas. À professora Michelle, que, em meio à pandemia,
convidou-me a ingressar no Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, reacendendo
uma chama e um desejo que já algum tempo havia sido arquivados (foi sempre muito prazeroso
ver seu entusiasmo, sua dedicação e seu brilhantismo profissional – o que ficou ainda mais claro
para mim ao longo da pandemia). Na fase final, durante a revisão e análise dos dados, como
foram salutares suas colocações, ponderações que sempre demonstraram sua experiência e
conhecimento (colocados de maneira tão tranquila e com uma humildade impressionantes –
característica dos grandes sábios). Obrigado, professora, pela condução ao longo da construção
deste manuscrito, sempre com direcionamentos muito assertivos.
“Senhor, que eu empregue a minha vida
numa causa que vale a pena.”
Dom Henrique Soares da Costa
RESUMO
INTRODUÇÃO: É consenso que pacientes em hemodiálise (HD) têm risco cardiovascular (RCV)
superior ao da população em geral, isto porque estes indivíduos acabam por apresentar alterações
orgânicas e inflamatórias específicas, além de lesões induzidas pela terapia substitutiva. Nas pessoas
com doença renal crônica (DRC), existe ainda um estado pró-inflamatório que contribui
substancialmente para a ocorrência de eventos CV e que induz uma aceleração da aterosclerose.
OBJETIVO: Analisar a associação entre o RCV e marcadores inflamatórios em pacientes renais
crônicos dialíticos. MATERIAIS E MÉTODOS: Trata-se de um estudo observacional do tipo
transversal analítico, realizado em 3 hospitais terciários, da iniciativa pública e privada, com aplicação
de questionários socioeconômicos e clínicos (sexo, idade, antecedentes, hábitos de vida), avaliação
laboratorial (hemograma, função renal, perfil lipídico, proteína C reativa – PCR, ferritina), mensuração
de citocinas inflamatórias (Interleucina 6 – IL-6 e fator de necrose tumoral alta – TNFα) e aferição do
escore de risco cardiovascular (avaliação do escore de risco global – ERG). RESULTADOS: Total de
149 participantes com DRC em terapia renal substitutiva (TRS), com média de idade de 58 ± 15 anos,
com 76 (64,4%) participantes do sexo masculino. Adequacidade da HD medida pelo Kt/V (> 1,2)
satisfatória. Dos participantes, 81 (54,4%) eram diabéticos, 133 (89,3%) hipertensos e 32 (21,5%)
obesos. Eram sabidamente portadores de cardiopatias 36 participantes, além de 8 outros já terem
apresentado eventos decorrentes de obstrução significativa. Os escores de RCV evidenciaram: risco
cardiovascular alto: 105 (70,5%) e risco cardiovascular muito alto: 44 (29,5%). O grupo de muito alto
risco apresentou: média de idade mais elevada; maioria de idosos (56.8%) e diabéticos (86.4%); alto
número de obesos (33.3% x 17,4%, p= 0,043); mais de 80% sem controle adequado dos níveis de cLDL. O PCR, a IL-6 e o TNFα estiveram elevados mas não houve diferença estatística significativa
entre os grupos. A ferritina esteve consideravelmente mais elevada no grupo de muito alto risco, 74%
versus 27% (p< 0,001). Na análise combinada, ferritina x TNFα esteve mais elevada no grupo de muito
alto risco. Ferritina x TNFα x IL-6 demonstrou a mesma tendência. A ferritina teve uma AUC-ROC
(com intervalo de confiança de 95%) de 0,715 tendo assim uma boa medida de separabilidade no cutoff de 338,75ng/dL, com sensibilidade de 74,4% e especificidade de 76%. (p< 0,001). A regressão
logística evidenciou que a ferritina está relacionada ao evento cardiovascular, com um odds ratio de
1,005 num intervalo de confiança de 95% (1,001 - 1,008), com p= 0,009. CONCLUSÕES: Neste estudo
transversal, hipertensão, diabetes, obesidade e dislipidemia são os de maior impacto para eventos
cardiovasculares. Quanto da correlação com os biomarcadores inflamatórios, a ferritina e a
ferritinaxTNFα estão significativamente superiores naqueles indivíduos que tiveram algum evento
cardiovascular.
Palavras-chave: Risco cardiovascular, doença renal crônica, inflamação, diálise, diabetes, obesidade,
dislipidemia, ferritina, IL-6, TNFα, PCR.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Patients undergoing hemodialysis (HD) have a cardiovascular risk (CVR)
considerably higher than that of the general population, because these individuals end up presenting
specific organic and inflammatory changes, in addition to lesions induced by the replacement therapy.
In those with chronic kidney disease (CKD), there is still a pro-inflammatory state that substantially
contributes to the occurrence of CV events and that induces an acceleration of atherosclerosis.
OBJECTIVE: The present study aims to evaluate the association of CVR with the inflammatory profile
in chronic renal patients on dialysis. MATERIALS AND METHODS: This is a cross-sectional study,
carried out in 3 tertiary hospitals, from the public and private sector, with the application of
socioeconomic and clinical questionnaires (gender, age, background, life habits), laboratory evaluation
(blood count, renal function, lipid profile, C-reactive protein – CRP, ferritin), measurement of
inflammatory cytokines (IL-6 and TNFα) and assessment of cardiovascular risk score (Global Risk
Score – ERG). RESULTS: Of 149 included participants, 76 (64.4%) were men, and the mean
(SD) age was 58 (15) years. The adequacy of HD was measured through Kt/V, proving to be
satisfactory in the sample. 81 (54.4%) were diabetic, 133 (89.3%) were hypertensive and 32
(21.5%) were obese. 36 participants were known to have heart disease, in addition to 8 others
having already presented events resulting from significant obstruction. After stratification by
CVR (105 (70.5%) at high risk and 44 (29.5%) at very high risk), observed associations were
foind in the very high risk group: higher mean age; majority of elderly (56.8%) and diabetics
(86.4%); high number of obese people (33.3% x 17.4%, p= 0.043); more than 80% without
adequate control of LDL-c levels. CRP, IL-6 and TNFα were elevated but there was no
statistically significant difference between groups. Ferritin was considerably higher in the very
high risk group, 74% versus 27% (p< 0.001). In the combined analysis, ferritin x TNFα was
higher in the very high risk group. Ferritin x TNFα x IL-6 showed the same trend. Ferritin had
an AUC-ROC (with a 95% confidence interval) of 0.715, thus having a good measure of
separability at the cut-off of 338.75ng/dL, with a sensitivity of 74.4% and specificity of 76%.
(p< 0.001). Ferritin was associated to the cardiovascular event, (odds ratio, 1.005; 95% CI,
1.001-1.008; P= 0.009), evaluated by multivariable regression models. CONCLUSIONS: In this
cross-sectional study, hypertension, diabetes, obesity and dyslipidemia have the greatest impact
on cardiovascular events. Regarding the correlation with inflammatory biomarkers, ferritin and
ferritinxTNFα are significantly higher in those individuals who have had a cardiovascular event.
Keywords: Cardiovascular risk, chronic kidney disease, inflammation, dialysis, diabetes,
obesity, dyslipidemia, ferritin, IL-6, TNFα, CRP.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Evolução das doenças cardiovasculares. .................................................... 22
Figura 2 - Curva ROC avaliando a performance dos biomarcadores inflamatórios
para detecção de risco muito alto pela SBC. ............................................................... 50
Quadro 1 - Fatores de risco para DCV. ....................................................................... 25
Fluxograma 1 - Fluxograma da seleção de participantes. ........................................... 32
Fluxograma 2 - Detalhamento do desenho e fases do estudo. .................................
35
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Caracterização demográfica, doenças associadas, cirurgias prévias e
hábitos de vida dos participantes com DRC em TRS de acordo com o
escore de RCV da SBC ................................................................................ 45
Tabela 2 Caracterização antropométrica e parâmetros laboratoriais e inflamatórios
dos participantes com DRC em TRS de acordo com o escore de RCV da
SBC .............................................................................................................
47
Tabela 3 Cut-off dos biomarcadores inflamatórios para detecção de risco muito alto
pela SBC .....................................................................................................
51
Tabela 4 Regressão logística multivariada para análise dos fatores associados ao
risco muito alto pela classificação da SBC .................................................
51
Tabela 5 Caracterização demográfica dos participantes com DRC em TRS .............. 78
Tabela 6 Caracterização dos hábitos de vida dos participantes DRC em TRS ........... 79
Tabela 7 Presença de doenças associadas, cirurgias prévias e histórico da Covid-19
dos participantes com DRC em TRS ...........................................................................
79
Tabela 8 Cálculo do escore de RCV conforme a SBC, valores de CC, RCE e PCR
dos participantes com DRC em TRS ............................................................................ 80
Tabela 9 Parâmetros laboratoriais dos participantes com DRC em TRS ...................
80
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ADMA
Metilargininas Endógenas
AVC
Acidente Vascular Cerebral
CC
Circunferência da Cintura
CBD
Centro Brasileiro de Diálise
c-HDL
Colesterol de Lipoproteína de Alta Densidade
c-LDL
Colesterol de lipoproteína de Baixa Densidade
CNHV
Centro de Nefrologia do Hospital Veredas
DA
Dalton (unidade de medida)
DAC
Doença Arterial Coronariana
DCV
Doenças Cardiovasculares
DM
Diabetes Mellitus
DMO
Disfunção de Múltiplos Órgãos
DRC
Doença Renal Crônica
ELISA
Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay
EMI
Espessura Íntima-Medial
ERG
Escore de Risco Global
FRCV
Fatores de Risco Cardiovascular
HAS
Hipertensão Arterial Sistêmica
HD
Hemodiálise
HVE
Hipertrofia Ventricular Esquerda
HUPAA
Hospital Universitário Professor Alberto Antunes
IBGE
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IFN-γ
Interferon-gama
IL-1β
Interleucina-1 Beta
IL-6
Interleucina-6
IMC
Índice de Massa Corpórea
KDIGO
Kidney Disease Improving Global Outcomes
LNMMA
L-NG Monometilarginina
MHC II
Complexo Principal de Histocompatibilidade II
MS
Ministério da Saúde
NK
Natural killer
RCV
Risco Cardiovascular
OMS
Organização Mundial de Saúde
OPAS
Organização Pan-Americana de Saúde
PCR
Proteína C Reativa
PEW
Perda Protéico-Energética
PTH
Paratormônio
sAlb
Albumina sérica
SBC
Sociedade Brasileira de Cardiologia
SBD
Sociedade Brasileira de Diabetes
SCR
Síndrome Cardiorrenal
SDMA
Dimetilarginina Simétrica
SM
Síndrome Metabólica
SRCC
Síndrome Renocardíaca Crônica
TCLE
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TFG
Taxa de Filtração Glomerular
TGP
Transaminase Glutâmico Pirúvica
TNFα
Fator de Necrose Tumoral alfa
TRS
Terapia Renal Substitutiva
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................
17
2 OBJETIVOS .................................................................................................................
19
2.1 OBJETIVO GERAL ..................................................................................................
19
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ....................................................................................
19
3 REVISÃO DE LITERATURA ....................................................................................
20
3.1 A DOENÇA RENAL CRÔNICA .............................................................................
20
3.2 A DOENÇA CARDIOVASCULAR ........................................................................
20
3.2.1 Fatores de Risco cardiovascular ............................................................................
22
3.3 A INTER-RELAÇÃO ENTRE AS DOENÇAS CARDIOVASCULAR E RENAL .
23
3.3.1 Síndrome cardiorrenal tipo 4 ...................................................................................
23
3.3.2 Fatores de Risco cardiovascular na Doença renal crônica ..................................... 24
3.4 INFLAMAÇÃO CRÔNICA COMO FATOR DE RISCO CARDIOVASCULAR ...
25
3.4.1 Indução multifatorial da inflamação ........................................................................ 26
3.4.2 Biomarcadores inflamatórios ................................................................................... 27
4 METODOLOGIA ..........................................................................................................
31
4.1 DESENHO DO ESTUDO ..........................................................................................
31
4.2 CASUÍSTICA E TAMANHO DA AMOSTRA ........................................................
31
4.3 LOCAL DE REALIZAÇÃO DO ESTUDO ..............................................................
31
4.4 CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE .........................................................................
31
4.4.1 Critérios de inclusão ...............................................................................................
31
4.4.2 Critérios de não inclusão e exclusão ......................................................................
31
4.5 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ...................................................................................
32
4.6 MÉTODO ...................................................................................................................
33
4.6.1 Composição da pesquisa .........................................................................................
33
4.6.2 Aplicação dos instrumentos de pesquisa .................................................................
34
4.6.3 Processamento e análise de dados ..........................................................................
36
5 PRODUTO ....................................................................................................................
38
5.1 RISCO CARDIOVASCULAR E SUA ASSOCIAÇÃO COM BIOMARCADORES
INFLAMATÓRIOS NA DOENÇA RENAL CRÔNICA DIALÍTICA ..........................
38
6 CONCLUSÕES ...........................................................................................................
65
7 LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS ...........................................................................
66
REFERÊNCIAS .............................................................................................................
67
APÊNDICES .................................................................................................................
73
APÊNDICE A ............................................................................................................
73
APÊNDICE B ............................................................................................................
76
APÊNDICE C ............................................................................................................
78
ANEXOS .......................................................................................................................
82
ANEXO A ..................................................................................................................
82
ANEXO B ..................................................................................................................
86
17
1 INTRODUÇÃO
A doença renal crônica (DRC) é definida como uma anormalidade na estrutura e/ou na
função renal presente por um período igual ou superior a três meses. Alguns pacientes
apresentam risco aumentado para o desenvolvimento da nefropatia crônica, como idosos,
hipertensos, diabéticos, portadores de doenças cardiovasculares e usuários de medicamentos
nefrotóxicos (BASTOS, BREGMAN, KIRSZTAJN, 2021). Trata-se de uma enfermidade de
caráter progressivo, de modo que, nos estágios finais da DRC, a hemodiálise (HD) é o
tratamento de substituição renal preconizado, cujo objetivo é a remoção de solutos e fluidos
urêmicos (NASCIMENTO et al, 2021). Nesse contexto já conseguimos perceber quão
intrínseca é a ligação entre a DRC e a doença cardiovascular (DCV).
As DCV representam um grande desafio para a saúde já que são a principal causa de
morte em todo o mundo. Sabe-se que a sua incidência está diretamente ligada a fatores de risco
clássicos, como tabagismo, hipertensão arterial sistêmica (HAS), sedentarismo, histórico
familiar, diabetes mellitus (DM), obesidade e níveis elevados de colesterol. E há outras
condições, como idade, sexo e questões sociodemográficas, que aumentam ou diminuem as
chances de eventos cardiovasculares. É consenso que pacientes em HD têm um risco
cardiovascular (RCV) superior ao da população em geral, isto porque, a despeito do benefício
pretendido com esta terapêutica, estes indivíduos acabam por apresentar alterações orgânicas e
inflamatórias específicas, além de lesões induzidas pela terapia substitutiva (WANG, Y et al,
2022). Estas lesões inflamatórias específicas têm sido gradativamente mais estudadas.
Nas pessoas com DRC existe um estado pró-inflamatório que contribui
substancialmente para a morbidade e mortalidade (ZANINI et al, 2016), já que ocorre a
aceleração da aterosclerose (SOUZA et al, 2015). Este mesmo estado inflamatório acaba por
contribuir para a progressão da DRC ao induzir a liberação de citocinas e o aumento da
produção e atividade das moléculas de adesão, que contribuem para a adesão e migração dos
linfócitos T para o interstício, atraindo os fatores pró-fibróticos (ZANINI et al, 2016). Embora
sejam muitos os marcadores e mediadores inflamatórios encontrados em doentes com DRC
para promover a DCV, destacam-se a interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), proteína Creativa (PCR) e o fator de necrose tumoral alfa (TNFα) (SOUZA et al, 2015). A pandemia gerou
ainda uma série de repercussões e estudos nesta área, aventando o possível papel da ferritina
como marcador de gravidade da doença (PLAYS et al, 2021).
18
Em seu estado normal, a inflamação tem um efeito protetor nos tecidos infectados e
danificados, dilatando os vasos sanguíneos e recrutando glóbulos brancos e proteínas
plasmáticas para tecidos anormais. No entanto, quando a inflamação persiste e é mal controlada,
pode levar a uma série de complicações. A fisiopatologia da inflamação crônica na DRC não é
totalmente compreendida, mas o prognóstico desses pacientes está intimamente relacionado à
sua inflamação in vivo (WANG e GAO, 2022).
Moléculas intermediárias respondem por aproximadamente 28% dos casos atualmente
identificados de toxinas urêmicas (DURANTON et al, 2012). Estas moléculas intermediárias
têm um peso molecular de mais de 500 Dalton (Da) e seu tamanho restringe sua depuração
durante a hemodiálise (WOLLEY et al, 2018). Há evidências de que estas moléculas
contribuem para a morbidade e mortalidade dos indivíduos em diálise, levando assim a busca
de mudanças e novas tecnologias para diálise no intuito de facilitar a liberação destas moléculas
(WOLLEY et al, 2018). As citocinas, por exemplo, são agrupadas neste conjunto de moléculas
intermediárias, que, por sua vez, receberam interesse substancial como toxinas urêmicas devido
ao seu papel amplamente apreciado na mediação da inflamação; ou seja, um ponto chave na
patogênese da DRC e da DCV. Já a ferritina seria uma macromolécula, localizada
essencialmente no fígado, de peso molecular igual a 600.000 Da e formada por uma fração
polipeptídica (apoferritina), no interior da qual são encontrados até 4.000 átomos de ferro.
Desse modo, o presente trabalho tem por finalidade analisar em pacientes dialíticos o
risco cardiovascular e as possíveis associações com os biomarcadores inflamatórios. Sabe-se
que neste grupo de pacientes temos uma prevalência e risco aumentado para as doenças
cardiovasculares, que têm um impacto significativo na morbidade e mortalidade, ficando
evidente a importância de estudos que avancem no intuito de auxiliar na detecção precoce de
episódios agravantes e desfechos negativos.
19
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
▪ Analisar a associação entre o risco cardiovascular e marcadores inflamatórios (PCR,
ferritina, IL-6 e TNFα), em indivíduos com doença renal crônica dialítica.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
▪ Caracterizar o perfil socioeconômico, demográfico e clínico da população estudada;
▪ Definir os grupos de risco cardiovascular presentes na amostra;
▪ Avaliar os níveis de Colesterol de lipoproteína de Baixa Densidade (c-LDL) nos grupos
estudados, dentro da meta terapêutica proposta pela Sociedade Brasileira de Cardiologia
(SBC);
▪ Avaliar a adequacidade de diálise nos grupos estudados, através da medição do Kt/V;
▪ Correlacionar o RCV com o perfil antropométrico (IMC/CC), obesidade e DM neste grupo
de pacientes.
20
3 REVISÃO DE LITERATURA
3.1 – A DOENÇA RENAL CRÔNICA
O Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) define DRC como uma
anormalidade na estrutura ou função renal que dura mais de três meses (LEVEY, 2015; LEVIN
2013). A prevalência de DRC é estimada em 13,4% (11,7–15,1%) em todo o mundo. Pacientes
com insuficiência renal que necessitam de tratamento de substituição renal são estimados entre
4,902 e 7,083 milhões em todo o mundo (LV, 2019), mostrando que a sobrecarga e ônus da
DRC ocorre em quase todos os países (BIKBOV, 2020).
A doença renal crônica que progride para o estágio urêmico requer terapia dialítica de
manutenção para controlar as complicações, prolongar a sobrevida do paciente e melhorar a
qualidade de vida. Embora o tratamento dialítico seja necessário para esses pacientes, as graves
complicações cardiovasculares decorrentes da hemodiálise (HD) não podem ser ignoradas. A
HD sobrepõe riscos cardiovasculares adicionais sob a carga cardíaca de sobrecarga de líquidos
devido à doença renal pré-existente. A conferência KDIGO discutiu e fez recomendações
clínicas para controle de volume (FLYTHE et al, 2020), controle da pressão arterial (CHEUNG
et al, 2021) e alterações fisiopatológicas que ocorrem na vasculatura de pacientes com DRC
(JOHANSEN et al, 2021), e enfatizou a necessidade de hemodiálise oportuna para esses
pacientes.
Para pacientes com doença renal terminal em hemodiálise (HD), a vida é sustentada pela
remoção regular e adequada de toxinas urêmicas. Embora essas toxinas incluam uma variedade
de moléculas pequenas e médias, a avaliação da adequação da remoção de toxinas por HD é
baseada em medições de ureia. Esta tem sido uma prática padrão desde a publicação do National
Cooperative Dialysis Study (NCDS) em 1981, que mostrou que uma dose de diálise mais alta
com base na taxa de remoção de ureia reduziu a morbidade (LOWRIE et al, 1981). O método
mais comumente usado para medir a adequação da HD, com base na depuração da uréia, é o
Kt/V. O Kt/V é um método que avalia a adequacidade da diálise do paciente, isto é, se ele está
conseguindo ter uma diálise de qualidade, onde o “K” representa a depuração do dialisador (em
ml/min); o “t, o tempo de diálise previsto (em min) e o “V”, o volume de distribuição do soluto
(ureia) no participante. As diretrizes de tratamento americanas (National Kidney Foundation,
2015), européias (TATTERSALL et al, 2007), japonesas (WATANABE et al, 2015) e
canadenses (JINDAL et al, 2006) recomendam uma dose mínima de Kt/V de 1,2 para pacientes
que dialisam três vezes por semana [4-7], isto porque um Kt/V acima de 1,2 tem relação com
um aumento da expectativa de vida do paciente (DRAIBE et al., 2000).
21
3.2 – A DOENÇA CARDIOVASCULAR
As DCV são um grupo de doenças do coração e dos vasos sanguíneos e incluem: a
doença coronariana – doença dos vasos sanguíneos que irrigam o músculo cardíaco; a doença
cerebrovascular – doença dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro; a doença arterial
periférica – doença dos vasos sanguíneos que irrigam os membros superiores e inferiores; a
doença cardíaca reumática – danos no músculo do coração e válvulas cardíacas devido à febre
reumática, causada por bactérias estreptocócicas; a cardiopatia congênita – malformações na
estrutura do coração existentes desde o momento do nascimento; a trombose venosa profunda
e embolia pulmonar – coágulos sanguíneos nas veias das pernas, que podem se desalojar e se
mover para o coração e pulmões.
Segundo dados da Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS), publicados
juntamente com a Organização Mundial de Saúde (OMS), estas doenças configuram-se na
principal causa de morte no mundo: mais pessoas morrem anualmente por essas enfermidades
do que por qualquer outra causa. Estima-se que 17,7 milhões de pessoas morreram por doenças
cardiovasculares em 2015, representando 31% de todas as mortes em nível global. Desses
óbitos, estima-se que 7,4 milhões ocorrem devido às doenças cardiovasculares e 6,7 milhões
devido a acidentes vasculares cerebrais (AVC). Mais de três quartos das mortes por doenças
cardiovasculares ocorrem em países de baixa e média renda. Das 17 milhões de mortes
prematuras (pessoas com menos de 70 anos) por doenças crônicas não transmissíveis, 82%
acontecem em países de baixa e média renda e 37% são causadas por doenças cardiovasculares
(OPAS/OMS, 2015).
A fisiopatologia da DCV inclui a formação aterosclerótica e calcificação da camada
média das grandes artérias (ELIAS, MOE, MOYSES, 2020). Este acometimento aumenta com
a progressão da doença renal e é maior em pacientes em diálise do que em controles de mesma
idade (BIYIK et al, 2016). Aqui já começamos a perceber que existem alterações e fatores de
risco específicos a este grupo de pacientes. Alguns fatores de risco cardiovascular (FRCV)
clássicos e comumente encontrados na população com DRC são: DM, HAS, dislipidemia,
tabagismo, proteinúria/microalbuminúria, anemia, insuficiência cardíaca, inflamação e
calcificação vascular. Dentre os fatores de risco emergentes e/ou relacionados à uremia
destacam-se a anemia, os distúrbios do metabolismo mineral, a presença de inflamação
sistêmica e exacerbação de estresse oxidativo (BUCHARLES et al, 2010).
Vale salientar que a composição corporal, assim como o perfil lipídico dos pacientes
HD, são de grande relevância, já que o IMC elevado nestes casos está associado com excesso
do tecido adiposo visceral, estando também associado à calcificação da artéria coronária e a
22
eventos cardiovasculares adversos (WANG et al, 2017). A resistência à insulina e a obesidade
visceral são fatores de risco para danos vasculares e doenças cardiometabólicas; representam
risco aumentado (2,5 vezes) para doenças cardiovasculares e (5 vezes) para diabetes
(HANLEY, 2002; KAHN, 2005).
A Figura 1 descreve a relação da história natural das doenças cardiovasculares com o
estilo de vida e certas características bioquímicas/fisiológicas que são consideradas fatores de
risco para essas doenças, incluindo marcadores subclínicos da doença.
Fonte: Adaptado de (O'DONNELL e ELOSUA, 2008).
Figura 1. Evolução das DCV - História natural das doenças cardiovasculares (DCV) e sua interação com alguns
aspectos do estilo de vida e características bioquímicas e fisiológicas que são considerados fatores de risco para
essas doenças. c-HDL: colesterol de lipoproteína de alta densidade; c-LDL: colesterol de lipoproteína de baixa
densidade; EMI: espessura íntima-medial; PCR: proteína C reativa.
3.2.1 – Fatores de Risco cardiovascular
A epidemiologia cardiovascular começou na década de 1930 como consequência das
mudanças observadas nas causas de mortalidade. Na década de 1950, vários estudos
epidemiológicos foram lançados para esclarecer as causas das DCV. Quatro anos após o início
do Framingham Heart Study (DAWBER, MOOR, MANN, 1957), os pesquisadores
identificaram o colesterol alto e a pressão alta como fatores importantes no desenvolvimento
de doenças cardiovasculares. Nos anos seguintes, estes estudos epidemiológicos contribuíram
para a identificação de outros fatores de risco, hoje considerados clássicos.
Ao cunhar o termo "fator de risco", o Framingham Heart Study facilitou uma mudança
na prática médica. Atualmente, definimos fator de risco como um elemento ou característica
23
mensurável que tem relação causal com o aumento da frequência de uma doença e é um preditor
independente e significativo do risco de contrair uma doença (O'DONNELL e ELOSUA, 2008).
Em 2008, The Framingham Heart Study publicou no Circulation um artigo intitulado
Perfil Geral de Risco Cardiovascular para Uso na Atenção Primária, no qual apresentou à
comunidade científica um algoritmo de fator de risco multivariável específico ao sexo, que pode
ser convenientemente usado para avaliar o risco geral de DCV e o risco de eventos individuais
de DCV (doença arterial coronariana, cerebrovascular e periférica e insuficiência cardíaca). As
taxas absolutas de eventos cardiovasculares estimadas podem ser usadas para quantificar o risco
e orientar os cuidados preventivos. Assim, em sua Atualização da Diretriz brasileira de
dislipidemias e prevenção da aterosclerose & Diretriz brasileira de prevenção de doença
cardiovascular em paciente com diabetes (ambas publicadas em 2017), a Sociedade Brasileira
de Cardiologia (SBC) destacou que: “dentre os diversos algoritmos existentes, esta atualização
recomenda a utilização do Escore de Risco Global (ERG) que estima o risco de infarto do
miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC), ou insuficiência cardíaca, fatais ou não fatais, ou
insuficiência vascular periférica em 10 anos” (D'AGOSTINO et al, 2008).
3.3 – A INTER-RELAÇÃO ENTRE AS DOENÇAS CARDIOVASCULAR E RENAL
No que diz respeito aos pacientes com DRC em HD, as DCV são uma complicação
muito comum e a primeira causa de morte neste grupo de pacientes (FOX, 2012 e
MAHMOODI, 2012). Nessa população, a mortalidade por DCV é 20 vezes maior do que na
população geral e a maioria dos pacientes em HD de manutenção tem DCV. Isso provavelmente
se deve à hipertrofia ventricular, bem como a fatores de risco não tradicionais, como sobrecarga
crônica de volume, anemia, inflamação, estresse oxidativo, doença renal crônica (DRC) –
distúrbio ósseo mineral e outros aspectos do “meio urêmico” (HERZOG, 2011).
A DRC não está apenas associada à mortalidade, mas também a aumento de morbidade
e incapacidades ou limitações. A associação com outras doenças crônicas como hipertensão
arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM), síndrome metabólica (SM) é frequente. Como
a DRC frequentemente resulta de hipertensão e DM, o aumento do risco de DCV nesses
pacientes foi assumido como resultado dessas doenças subjacentes. No entanto, foi elucidado
como a DRC representa per se um fator de risco de DCV independentemente tanto da
hipertensão quanto do diabetes mellitus (FOX, 2012; MAHMOODI, 2012).
3.3.1 – Síndrome Cardiorrenal Tipo 4
Doenças cardíacas e renais são comuns e frequentemente coexistem, aumentando
significativamente a mortalidade, a morbidade, a complexidade e o custo do atendimento
24
(HEYWOOD, 2004; FORMAM, 2004). Distúrbios primários de um desses dois órgãos
(coração e rim) geralmente resultam em disfunção secundária ou lesão no outro (RONCO,
2008). Essas interações bidirecionais entre o coração e os rins no contexto de comprometimento
simultâneo de cada órgão são o que se denomina de síndrome cardiorrenal (SCR). Assim, não
só o comprometimento cardíaco afeta o sistema renal, mas a disfunção renal primária pode
desencadear modificações que afetam o sistema cardiovascular (HEWITSON, 2015). A
deterioração funcional de qualquer órgão, acompanhada por mudanças estruturais, inicia uma
cascata de eventos que leva e amplifica a falência em ambos os órgãos (KINGMA, 2015).
A síndrome cardiorrenal (SCR) tipo 4, ou síndrome renocardíaca crônica (SRCC), foi
definida como “anormalidades crônicas na função renal levando à doença cardíaca”,
reconhecendo a extrema carga de risco de DCV em pacientes com DRC. Este subtipo refere-se
à doença ou disfunção do coração que ocorre secundária à DRC. Existe uma associação
graduada e independente entre a gravidade da DRC e desfechos cardíacos adversos. Existe uma
relação exponencial entre a gravidade da disfunção renal e o risco de mortalidade por todas as
causas, com o número de mortes cardiovasculares constituindo mais de 50% da mortalidade
geral. Os pacientes com DRC são mais propensos a morrer prematuramente por DCV acelerada
do que pelas consequências da própria insuficiência renal (CLEMENTI, 2013).
3.3.2 – Fatores de Risco cardiovascular na Doença renal crônica
Os FRCV podem ser classificados de diferentes maneiras. Nos pacientes em HD podem
ser divididos entre aqueles que não são específicos da doença renal, mas são mais prevalentes,
e aqueles específicos da DRC. Há maior prevalência de muitos fatores tradicionais de RCV
(idade, sexo masculino, hipertensão, diabetes, dislipidemia e sedentarismo). Além disso, os
pacientes em HD apresentam fatores de risco relacionados à doença, como anemia, hiperhomocisteinemia, doença renal crônica – distúrbio ósseo mineral, estresse oxidativo,
desnutrição e inflamação crônica. Há evidências de que fatores urêmicos podem estar
implicados na patogênese da doença CV em pacientes em HD, uma vez que a sobrevida CV
melhora após o transplante renal mesmo em pacientes de alto risco (HERZOG, 2011;
GASNSEVOORT, 2013).
Os FRCV podem ser divididos em: fatores fixos, inerentes ao indivíduo, como fatores
genéticos, sexo, idade e histórico familiar; e aqueles adquiridos e, portanto, potencialmente
modificáveis, como estilo de vida, hipertensão, dislipidemia e diabetes. Estratégias de manejo
adicionais têm como alvo principalmente aqueles fatores de risco que são particulares ou
amplificados em pacientes com DRC, como hipertensão, anemia, anormalidades de
cálcio/fósforo, desnutrição, inflamação, toxinas urêmicas, ativação neuro-hormonal, disfunção
25
endotelial, HVE e hiper-homocisteinemia (CLEMENTI, 2013). O mesmo autor refere que com
o início da diálise, outros fatores de risco CV devem ser considerados, como inflamação
aumentada, interações sangue-membrana e cateter sanguíneo, contaminantes do dialisato,
infecções de cateter e estresse hemodinâmico. O quadro 1 traz os principais fatores de risco da
população em geral e dos pacientes com DRC em terapia renal substitutiva (TRS).
Quadro 1. Fatores de risco para DCV.
População em geral
Idade avançada
Hipertensão
Hiperlipidemia
Diabetes
Sedentarismo
Infarto do miocárdio prévio/doença arterial coronariana (DAC)/doença vascular periférica/DCV
Tabagismo
Estresse oxidativo
Disfunção sistólica
Hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE)
DRC em TRS
Fatores hemodinâmicos e metabólicos da DRC
Proteinúria
Aumento do volume de fluido extracelular
Distúrbio eletrolítico
Anemia
Hiper-homocisteinemia
Aumento do paratormônio/fosfato de cálcio
Inflamação
Calcificação e inflamação arterial
Fonte: adaptado de CLEMENTI, 2013.
3.4 – INFLAMAÇÃO CRÔNICA COMO FATOR DE RISCO CARDIOVASCULAR
A inflamação crônica em pacientes com DRC pode ser detectada pelos altos níveis de
citocinas pró-inflamatórias, como a IL-6. Em vários estudos, foi demonstrado que os níveis
plasmáticos de IL-6 são fortes preditores de mortalidade CV em pacientes em diálise (SUN,
2016). Além disso, foi alegado que metilargininas endógenas, ADMA e dimetilarginina
simétrica (SDMA) e outras metilargininas, incluindo L-NG monometilarginina (LNMMA) são
fatores que contribuem para a inflamação. De fato, altos níveis plasmáticos de ADMA são
sugestivos de disfunção endotelial e aterosclerose na população em geral. A ADMA está
aumentada na DRT e prediz mortalidade nessa população. Além disso, ADMA aumenta a
expressão de IL-6 e TNF-a (PEDRAZA-CHAVERRI, 2016).
O ambiente da DRC acelera a progressão da doença arterial central e periférica,
especialmente o início e a progressão da aterosclerose (JOHANSEN et al., 2021). Em condições
de HD, o estado microinflamatório subjacente à doença renal crônica pode ser exacerbado por
26
anormalidades no sistema imunológico, ativação do complemento desencadeada pelo contato
do sangue com a membrana de diálise, acúmulo de urotoxinas e translocação de endotoxinas,
acúmulo de fatores inflamatórios por diminuição da capacidade de filtração renal e lesão local
por formação de fístula arteriovenosa. A inflamação atua como um catalisador para o
desenvolvimento de insuficiência cardíaca e contribui significativamente para o
desenvolvimento de complicações cardiovasculares nesses pacientes. (BRAUNWALD e
KLONER, 1982; KLONER, 2020).
3.4.1 – Indução multifatorial da inflamação
O desenvolvimento de inflamação em pacientes com insuficiência renal é
multifatorialmente induzido, incluindo: 1) exposição do sangue a substâncias exógenas como
membranas de diálise durante HD que estimulam a inflamação e ativam a via do complemento;
2) disfunção imune, incluindo senescência e apoptose de células imunes; 3) acúmulo de
urotoxinas in vivo, secundária à desregulação intestinal; e 4) estresse oxidativo desequilibrado
(SUN et al., 2016), todos discutidos posteriormente. Além disso, o aumento da pré-carga
circulatória devido à redução da função renal e a presença de acidose metabólica podem levar
ao aumento da produção de fatores pró-inflamatórios. Portanto, muitos fatores inflamatórios
(PCR, interleucinas, etc.) predizem o prognóstico de pacientes com insuficiência renal em TRS
avaliando efetivamente o grau de inflamação nesses pacientes (WANG e GAO, 2020).
O rim, como um órgão importante, recebe 1/4 do sangue total fluir. Em condições de
função renal comprometida, o rim torna-se um alvo de inflamação crônica persistente devido
ao comprometimento das defesas antioxidantes e anti-inflamatórias e da desintoxicação. Por
sua vez, devido ao aumento da produção de fatores inflamatórios e depuração tubular proximal
prejudicada, o sangue as concentrações de proteínas de fase aguda (PCR e fibrinogênio) e
citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α) aumentam progressivamente à medida que a
função renal se deteriora (GUPTA et al., 2012; HARTZELL et al., 2020). Citocinas próinflamatórias alteram as moléculas de adesão na superfície das células endoteliais e leucócitos
na vasculatura renal e rompem a camada de glicocálice (uma estrutura semelhante a vilosidades
carregada negativamente que cobre o endotélio vascular que está envolvida na regulação da
permeabilidade vascular, regulando a adesão e o fluxo de leucócitos, respondendo à
cisalhamento mecânico e inibindo a coagulação intravascular), levando a alterações na função
da barreira endotelial, reatividade vascular e sistema de coagulação, e até mesmo perturbando
a fisiologia renal. Essa alteração também explica o mecanismo de complicações
cardiovasculares em pacientes com DRC (GUPTA et al., 2012; HARTZELL et al., 2020).
27
3.4.2 – Biomarcadores inflamatórios
Múltiplos biomarcadores estão coletivamente envolvidos na ocorrência de eventos
cardiovasculares em pacientes com doença renal avançada, e o grau de alteração nos
biomarcadores reflete em certa medida as possíveis doenças concomitantes em pacientes com
doença renal crônica, sugerindo uma alteração geral nas vias de sinalização da inflamação e
apoptose em pacientes urêmicos e em diálise com a doença urêmica (SUN et al., 2016).
Interleucina-1
A IL-1, também conhecida como fator estimulador de linfócitos, é produzida por
monócitos-macrófagos ativados. As funções fisiológicas da IL-1 incluem: 1) estimular a
ativação de linfócitos T, 2) estimular a proliferação de células B e secreção de anticorpos, 3)
aumentar a atividade das células NK em conjunto com IL-2 ou interferon, e 4) induzindo a
liberação de mediadores inflamatórios dos neutrófilos, participando da regulação imune.
Devido ao papel específico da IL-1 no sistema imunológico, a terapia para inibir a função da
IL-1 surgiu como um potencial alvo terapêutico para enfraquecer a inflamação em pacientes
com DRC, especialmente em pacientes em HD (BARRETO et al., 2010; RIDKER et al., 2018;
DÜSING et al., 2021). A inibição de IL-1β oferece uma perspectiva mais ampla para o
tratamento e prevenção de complicações cardiovasculares em pacientes com DRC (RIDKER et
al., 2018).
Interleucina-6
A IL-6 é um mediador intermediário da resposta aguda e aumenta os mecanismos de
defesa contra estímulos externos, acionando os sinais de alarme do corpo por meio de expressão
oportuna. A IL-6 pode estimular processos inflamatórios e autoimunes, estimulando a síntese
proteica de fase aguda e a produção de neutrófilos (BABAEI et al., 2014). As concentrações de
IL-6 são altas em pacientes com DRC, especialmente em pacientes em hemodiálise de
manutenção, devido ao acúmulo de toxinas urêmicas, insuficiência da capacidade de filtração
renal, sobrecarga de volume e estimulação por estresse oxidativo (BABAEI et al., 2014; CAO
et al., 2014).
Da mesma forma, o processo de diálise ajuda a estimular uma resposta inflamatória que
aumenta ainda mais a produção de IL-6. A IL-6 é o único preditor independente do risco de
comorbidade cardiovascular, mortalidade cardíaca e mortalidade por todas as causas em
pacientes com DRC, reflete melhor a relação entre inflamação e complicações cardiovasculares
do que outras citocinas (KISIC et al., 2016) e é o preditor mais confiável de mortalidade
cardiovascular e mortalidade total encontrado em pacientes com DRC (BARRETO et al., 2010;
SUN et al., 2016).
28
Interleucina-18
A IL-18 atua como uma potente citocina pró-inflamatória, desencadeando a produção
de uma série de citocinas pró-inflamatórias pela produção de fatores inflamatórios imediatos
(i.e., TNF-α e IL-1β), entre outros. A IL-18 está envolvida no desenvolvimento da aterosclerose
e contribui para a instabilidade da placa por meio de uma resposta imune que aumenta a síntese
de moléculas de adesão endotelial induzindo a síntese de interferon-gama (IFN-γ) e reduz o
tamanho da capa fibrosa da placa promovendo a expressão de complexo principal de
histocompatibilidade II (MHC II) em macrófagos e células vasculares. Com base nisso, a IL18 regulou a expressão ascendente da metaloproteinase da matriz, inibindo assim a síntese de
colágeno. A IL-18 não apenas acelera a progressão da aterosclerose em pacientes com DRC,
mas também tem um valor preditivo para o prognóstico cardiovascular em pacientes com DRC
(SASAKI et al., 2021). Além disso, a IL-18 está envolvida na progressão geral da inflamação
mediando a produção e ativação de várias citocinas.
Fator de necrose tumoral alfa
O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) é uma citocina pró-inflamatória produzida por
células do sistema imunológico, como linfócitos T ativados, macrófagos e mastócitos, bem
como outras células, incluindo células endoteliais vasculares, células epiteliais tubulares e
células mesangiais dos rins e cardiomiócitos (MEHAFFEY, 2017). Níveis de TNF-α em
circulação são considerados insignificantes ou indetectáveis no estado saudável, mas aumentam
na inflamação aguda e crônica (MEHAFFEY e MAJID, 2017). Tanto o TNF-α quanto a IL-6
foram identificados como promotores da calcificação vascular (SCHLIEPER, 2016). O TNF-α
demonstrou ainda induzir a expressão de IL-6 (ZICKLER et al, 2018). Além da calcificação
vascular, o TNF-α contribui para a progressão da aterosclerose em quase todos os estágios da
aterogênese. contribuindo para a inflamação dentro da parede vascular na formação de placas
ateroscleróticas (MCKELLAR, 2009). O TNF-α é ainda capaz de mediar a composição lipídica
do no sangue, o que é fundamental na aterogênese.
Proteína C-reativa
Vários estudos anteriores mostraram níveis elevados de PCR em pacientes com DRC
intermediária a avançada, com níveis mais elevados em pacientes com DRT e em diálise
(SPOTO et al., 2015). Verificou-se que a PCR > 3 mg/L em pacientes em diálise pode indicar
a ocorrência de eventos adversos e uma duplicação do risco de DCV, mas não tem efeito
significativo na mortalidade por todas as causas. A inflamação desempenha um papel mais
importante do que o estresse oxidativo no mecanismo da doença cardiovascular em pacientes
em HD (SASAKI et al., 2021).
29
Ferritina
A ferritina é uma proteína que tem funções abrangentes além do armazenamento de
ferro, incluindo manutenção das concentrações de ferro celular, sequestro de ferro de patógenos
invasores e proteção contra o estresse oxidativo (THEIL, 2013). A ferritina tem sido
caracterizada como uma proteína citosólica, mas é também presente em outros compartimentos
celulares, como núcleo, mitocôndrias e lisossomos, e uma pequena parte da ferritina está
localizada no soro. A ferritina sérica tem sido descrita como um marcador de inflamação aguda
e crônica e está elevada em uma infinidade de condições inflamatórias. A ferritina foi
documentada como um marcador de inflamação e ativação de macrófagos (RUSCITTI et al.,
2020). De modo muito particular, os níveis elevados de ferritina tem sido relatados como
correlacionados com a gravidade de diversas doenças. Um aumento significativo na ferritina
sérica pode indicar a ativação do sistema monócito-macrófago, que é uma parte crucial do
processo inflamatório na tempestade de citocinas. Outro dado importante é que pacientes
diabéticos apresentam níveis mais elevados de biomarcadores de inflamação, incluindo altos
níveis de ferritina, ligando o metabolismo celular e o ferro em neste contexto (GUO et al.,
2020). A ferritina parece modular as respostas dos macrófagos a estímulos imunes e
desempenhar um papel importante na proteção contra o estresse oxidativo induzido pelo ferro.
A doença renal é outra condição em que está documentada a presença de níveis elevados de
Ferritina, inclusive associados à elevada mortalidade (MESQUITA et al., 2020).
Albumina Sérica
A albumina sérica (sAlb) é um importante biomarcador sintetizado pelo fígado e sua
produção está associada ao estado nutricional do organismo e à inflamação (KIM et al., 2013).
Pacientes com DRC frequentemente apresentam níveis baixos de sAlb, que estão associados a
menor qualidade de vida e maiores taxas de hospitalização e mortalidade devido ao
desequilíbrio na síntese e consumo de albumina sérica causado pelo estado inflamatório crônico
e pela suscetibilidade a outras comorbidades (FRIEDMAN e FADEM, 2010; KATO et al.,
2010). Os níveis séricos de albumina são determinados pela taxa de síntese e catabolismo
hepáticos, ingestão de proteínas e distribuição do volume sanguíneo, de modo que alterações
em sua concentração podem avaliar o resultado do tratamento e o prognóstico de pacientes que
recebem terapia de substituição renal (HERSELMAN et al., 2010). Não apenas isso, mas os
pacientes com DRC com hipoalbuminemia que desenvolvem DRT têm maior probabilidade de
desenvolver comorbidades, como DM e insuficiência cardíaca congestiva (HSIUNG et al.,
2019). A inflamação interage com sAlb. A perda protéico-energética (PEW) é frequentemente
observada em pacientes com DRC e é uma razão importante para o mau prognóstico desses
30
pacientes (especialmente pacientes em hemodiálise). Quando o corpo está em situação de
depleção proteica e energética, estimula a inflamação, que por sua vez leva à PEW, o principal
indicador da PEW, ou seja, a albumina sérica (KOVESDY e KALANTAR-ZADEH, 2009). Por
outro lado, a sAlb mais baixa está associada a marcadores de validação mais altos (PCR e
leucócitos/neutrófilos) (HSIUNG et al., 2019). Além disso, a sAlb também diminui devido à
redução da atividade física em pacientes em HD. Em pacientes em hemodiálise de manutenção,
a dinâmica da concentração de albumina sérica é um preditor independente de mortalidade por
todas as causas e mortalidade cardíaca, e em 2010 foi demonstrado que níveis mais baixos de
albumina sérica previam maior mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular
(HERSELMAN et al., 2010).
31
4 METODOLOGIA
4.1 – DESENHO DO ESTUDO
Trata-se de um estudo transversal analítico, com coleta de dados realizada entre os
meses de janeiro a junho de 2022, sendo realizado da seguinte maneira: 1ª recrutamento e
aplicação do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e de questionários
socioeconômicos (Apêndice A); 2ª tabulação de dados de prontuário (exames de sangue); 3ª
mensuração de citocinas inflamatórias e 4ª avaliação cardiovascular, através da aplicação da
Calculadora para estratificação do RCV da SBC.
4.2 – CASUÍSTICA E TAMANHO DA AMOSTRA
O cálculo amostral foi realizado com base no número total de pacientes que realizam
diálise nas clínicas selecionadas para o estudo, 238 indivíduos. Admitiu-se um erro amostral de
5% e um nível de confiança de 95%, sendo utilizada uma calculadora amostral
(https://calculareconverter.com.br/calculo-amostral/) e obtendo o número final mínimo de 147
participantes na pesquisa.
4.3 – LOCAL DE REALIZAÇÃO DO ESTUDO
A pesquisa foi realizada em três hospitais de Maceió, hospitais terciários com Unidades
de Terapia Renal substitutiva, foram eles: Centro de Nefrologia do Hospital Veredas (CNHV),
UNIRIM do Hospital Memorial Arthur Ramos (Unirim Hmar) e UNIRIM do Hospital do
Coração (Unirim Hcor).
4.4 – CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE
4.4.1 – Critérios de inclusão
•
Participantes de ambos os sexos;
•
Idade superior aos 18 anos
•
Diagnóstico de DRC em TRSD há pelo menos 6 meses;
•
Usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) e da iniciativa privada.
4.4.2 – Critérios de não inclusão e exclusão
•
Diagnóstico de neoplasia nos últimos 5 anos (exceto neoplasias de pele não melanoma);
•
Gestantes;
•
Histórico de internação hospitalar compatível com quadro séptico nos últimos 6 meses;
32
•
Cirurgias de grande porte nos últimos 6 meses;
•
Participantes em tratamento para hepatite B ou C e com carga viral elevada de HIV.
Sendo assim, os participantes foram distribuídos de acordo com o fluxograma 1.
Fluxograma 1. Fluxograma da seleção de participantes. CNHV: Centro de Nefrologia do Hospital Veredas.
HCOR: Hospital do Coração. HMAR: Hospital Memorial Arthur Ramos. REDCap: Research Eletronic Data
Capture.
Fonte: elaborado pelo autor, 2022.
4.5 – CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
A aprovação foi obtida pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário
Professor Alberto Antunes (HUPAA), sob número CAAE 48138121.6.0000.0155 (Anexo A) e
Número do Parecer: 5.047.663.
Após a busca inicial de dados por meio dos prontuários, e identificados possíveis
critérios de inclusão/não inclusão/exclusão dos participantes, aqueles que se encaixavam no
perfil do presente estudo foram convidados a participarem da pesquisa, visto que atendiam aos
critérios de elegibilidade. Na oportunidade, o projeto foi apresentado ao participante,
33
explicando como se daria cada momento da pesquisa. Foram ainda apresentados ao participante
os protocolos bioéticos de sua proteção, culminando na adesão através da assinatura do TCLE.
Ficou claro ainda que o participante, a qualquer momento, poderia expressar sua livre vontade
de deixar de participar da pesquisa, bem como de solicitar maiores explicações sobre eventuais
dúvidas.
4.6 MÉTODO
4.6.1 – Composição da pesquisa
1 – Assinatura do TCLE e Preenchimento de instrumentos de coleta
Após assinatura do TCLE (Apêndice A), foi realizada a entrevista do participante,
durante o procedimento de hemodiálise, com a aplicação do protocolo de coleta (Apêndice B).
2 – Tabulação de exames de sangue
Foi realizada em dia posterior à fase 1, onde, nos referidos hospitais e serviços de
hemodiálise, os prontuários foram acessados para tabulação dos exames constantes na pesquisa,
os quais já fazem parte da rotina de coleta dos pacientes.
3 – Coleta de sangue para mensuração dos marcadores de inflamação
As coletas de amostras sanguíneas foram realizadas no início da hemodiálise. As
amostras foram mantidas em caixas térmicas com gelo e encaminhadas ao Laboratório de
Nutrição Experimental (LNE-UFAL), onde foram centrifugadas (4.000 rpm/10min) e
armazenadas em biofreezer a -80ºC. Posteriormente, as amostras de soro foram encaminhadas
ao Laboratório de Biologia Celular (LBC-UFAL) para análise dos marcadores inflamatórios
IL-6 e TNF-α. As amostras foram ainda enviadas ao laboratório do HEMOPAC para análise do
PCR. Para a quantificação das citocinas foi utilizado o método ELISA por meio de Mini kits
ABTS EDK Human TNF-α e Human IL-6 adquiridos comercialmente da Peprotech®.
4 – Estratificação de Risco cardiovascular
Os participantes foram avaliados quanto ao risco cardiovascular, por meio de um
questionário estruturado (Anexo B), baseado no modelo da SBC, com perguntas que abordaram
os aspectos relacionados aos fatores de risco cardiovasculares, conforme o ERG. Durante a
análise dos resultados, o RCV foi estratificado ainda de acordo com a Atualização da Diretriz
Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017, através dos valores de PCR
(interpretados da seguinte forma, quando excluídas causas inflamatórias, infecciosas ou imunes
de elevação de PCR): Baixo risco: < 1mg/L; Médio risco: 1 a 2 mg/L; Alto risco: > 2mg/L;
Muito alto risco: > 10mg/L.
34
4.6.2 – Aplicação dos instrumentos de pesquisa
A aplicação dos instrumentos, seja por anamnese, entrevista ou coleta de sangue, foi
realizada pelos pesquisadores em ambiente reservado, seguindo as diretrizes do Ministério da
Saúde para evitar a contaminação pelo novo coronavírus, como uso de máscaras, protetores
faciais, distanciamento seguro de 2 metros entre os indivíduos e uso regular de álcool em gel
para higienização das mãos. Tais instrumentos estão descritos a seguir:
Questionário sociodemográfico e clínico: instrumento desenvolvido exclusivamente para este
estudo, onde consta dados sobre idade, sexo, faixa etária, procedência, raça/cor, profissão,
renda familiar, escolaridade, estado civil, religião, doenças associadas, cirurgias prévias,
hábitos de vida, antropometria (Apêndice B).
Dados bioquímicos: Os exames bioquímicos avaliados no escopo da pesquisa foram coletados
a partir do prontuário dos participantes (exames coletados no primeiro trimestre de 2022), sendo
exames que já fazem parte da solicitação prevista em regulamentações dos serviços de diálise,
foram eles: hematócrito, hemoglobina, ureia inicial, ureia final, creatinina, glicose, cálcio,
fósforo, sódio, potássio, transaminase glutâmico pirúvica (TGP), PCR, ferro, ferritina, índice
de saturação transferrina, capacidade total de ligação de ferro, proteína total e frações, colesterol
total e frações, triglicerídeos, paratormônio (PTH) e fosfatase alcalina.
Coleta de amostra de sangue e análise inflamatória: Foi necessário realizar coleta de uma
amostra de sangue (realizadas durante o segundo trimestre de 2022) para análise das citocinas
inflamatórias: IL-6 e TNF-α. Para minimizar qualquer tipo de desconforto, essa coleta foi
realizada no início do procedimento de hemodiálise, através do acesso já puncionado para a
realização da sessão de diálise. As amostras de sangue para realização dos ensaios bioquímicos
(mediadores inflamatórios) foram mantidas em caixa térmica com gelo, e imediatamente
encaminhadas ao Laboratório de Nutrição Experimental (LNE-UFAL), onde foram
centrifugadas (4.000 rpm/10min) e armazenadas em biofreezer a -80ºC. Posteriormente, as
amostras de soro foram encaminhadas ao Laboratório de Biologia Celular (LBC-UFAL), onde
foram realizadas as análises. Todas as amostras de sangue recolhidas para o âmbito desta
pesquisa foram descartadas após a realização das devidas avaliações. O descarte foi feito após
realização de análise de citocinas no LBC-UFAL.
Calculadora para Estratificação de Risco Cardiovascular: disponibilizada no site da SBC
(http://departamentos.cardiol.br/sbc-da/2015/CALCULADORAER2017/index.html), avalia o
ERG, através de um questionário estruturado (Anexo B), avaliando os seguintes aspectos:
presença de aterosclerose significativa, eventos ateroscleróticos, DM, LDL-colesterol, sexo,
idade conforme o sexo, histórico familiar de DCV prematura, taxa de filtração glomerular
35
(TFG), tabagismo, HAS, SM, albuminúria. Estes dados servem de base para o cálculo de RCV,
agrupando estes participantes entre: muito alto, alto, intermediário e baixo risco cardiovascular.
Abaixo, encontra-se o Fluxograma 2, descrevendo detalhadamente todas as ferramentas
e avaliações realizadas, desde o desenho inicial do estudo até as fases decorridas.
Fluxograma 2. Detalhamento do desenho e fases do estudo.
Estudo → Transversal analítico
Amostra → 149 participantes em hemodiálise
Critérios de Inclusão:
≥ 18 anos, em hemodiálise há pelo menos 6 meses
LOCAIS DE COLETA DE DADOS
Hospital Veredas
Unirim Hmar
Unirim Hcor
Fase 1
Aplicação do TCLE
Coleta de dados em prontuários
Aplicação de questionários socioeconômicos
Fase 2
Coleta de resultados de exames de sangue
em prontuários
Fase 3 – Laboratório de Biologia Celular
Coleta de amostra de sangue
para análise de citocinas
Fase 4
Estratificação do Risco cardiovascular
Fonte: elaborado pelo autor, 2022.
Critérios de exclusão:
Neoplasias, hepatite B ou C,
carga viral elevada de HIV,
gestantes, sepse grave,
cirurgias de grande porte
nos últimos 6 meses
36
4.7 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DE DADOS
Após a coleta, os dados que foram periodicamente tabulados e inseridos no programa
REDcap®, o qual gerou planilhas do Software Excel® 2010. REDCap é a sigla para
RESEARCH ELETRONIC DATA CAPTURE, uma sofisticada plataforma para coleta,
gerenciamento e disseminação de dados de pesquisas. É uma plataforma digital com uso
amigável, a partir de um computador, tablet ou smartphone, que funciona em modos online e
off-line. Foi criado em 2004 por pesquisadores da Vanderbilt University (Tennessee, EUA). É
financiado pelo National Institute of Health (NIH), e tem apoio técnico-científico
do REDCap Consortium, constituído por mais de 3.900 instituições (membros ativos) em mais
de 135 países nos 6 continentes. Foi introduzido no Brasil em 2011 e hoje, o Consórcio REDCap
Brasil é a entidade responsável no país pela representação oficial da ferramenta junto a mais de
180 renomadas instituições.
As variáveis categóricas foram expressas como frequência absoluta, e frequências
relativas em porcentagens. Dados categóricas foram comparados usando os testes do quiquadrado ou exato de Fischer. As variáveis contínuas foram primeiramente avaliadas quanto a
normalidade usando o teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov, e análise da assimetria
dos dados através de histogramas e análise de medidas de dispersão. Os dados contínuos foram
expressos como médias ± desvio padrão ou mediana e amplitude interquartil para dados
paramétricos e não-paramétricos, respectivamente. Para comparações dos dados contínuos
entre dois grupos independentes foi usado o teste t de student ou teste de Mann-Whitney em
variáveis paramétricas e não-paramétricas, respectivamente. Além disso, para avaliar a
performance em detectar escore de alto risco, seja pela SBC ou PCR, dos biomarcadores
inflamatórios, foram construídas curvas ROC e calculada a área sob a curva ROC (AUC–ROC)
com intervalos de confiança de 95%. Dentre os vários cut-offs da curva ROC de cada
biomarcador, foi determindado o melhor cut-off usando o índice de Youden mais alto (Índice
de Youden = sensibilidade + especificidade – 1), sendo representado os respectivos valores de
sensibilidade e especificidade.
Por fim, modelos de regressão logística multivariada foram incorporados para avaliar a
associação independente das variáveis de interesse para explicar os escores de risco pela SBC
e pelo PCR. Para isso, primeiramente as variáveis foram avaliadas de maneira univariada, e
aquelas que tiveram valor de p < 0,20, foram consideradas para entrada nos modelos
multivariados, bem como possíveis confundidores. A colinearidade entre variáveis contínuas
selecionadas foi avaliada. Variáveis categóricas com frequência menor que 10 casos no
cruzamento com a variável dependente foram retiradas da análise. As variáveis selecionadas
37
foram submetidas ao método stepwise do tipo backward. Esse método consiste na inclusão
inicial de todas as variáveis selecionadas e posterior retirada de uma a uma de acordo com
critério matemático (maior valor de p) em cada modelo gerado no passo-a-passo, até a obtenção
do modelo final, contendo apenas variáveis com p<0,30 para explicação dos escores de risco.
O odds ratio com respectivos intervalos de confiança de 95% foram calculados para cada
variável independente nos modelos. Os dados foram analisados usando o software SPSS para
Macintosh, versão 23 (Armonk, NY: IBM Corp.).Valores de p<0,05 foram considerados
estatisticamente significativos para as análises.
38
5 PRODUTO
5.1 – RISCO CARDIOVASCULAR E SUA ASSOCIAÇÃO COM BIOMARCADORES
INFLAMATÓRIOS NA DOENÇA RENAL CRÔNICA DIALÍTICA, submetido segundo as
normas do Journal of the American Medical Association – JAMA Cardiology.
Key Points
Pergunta: qual a associação entre o risco cardiovascular e inflamação em pacientes dialíticos?
Descobertas: Neste estudo transversal analítico, incluindo 149 indivíduos em hemodiálise,
idade, diabetes e obesidade estiveram associados ao maior RCV. A ferritina e o c-LDL fora da
meta de tratamento estão significativamente elevados no grupo de muito alto RCV. IL-6 e TNFα
foram detectados e estão elevados dentro da amostra.
Significados: Estes achados reforçam o conceito de que a inflamação não somente se mostra
como um marcador de risco, mas também um fator de risco para o desenvolvimento e
progressão da doença aterosclerótica.
RESUMO
Importância: Compreender a magnitude e o impacto da doença renal crônica (DRC) sobre o
risco cardiovascular (RCV) e de que maneira isto se associa com os biomarcadores
inflamatórios é um ponto chave para reduzir o elevado risco e a ocorrência de eventos
cardiovasculares.
Objetivo: Analisar o RCV em indivíduos com DRC em hemodiálise e associar com marcadores
inflamatórios.
Desenho:
Estudo transversal, com análise epidemiológica/bioquímica/antropométrica;
aferição do escore de RCV e mensuração de citocinas inflamatórias.
Cenário: Estudo multicêntrico, em hospitais terciários públicos e privados.
Participantes: Ambos os sexos, idade superior a 18 anos, DRC em HD há pelo menos 6 meses.
39
Exposição: DCV e DRC em hemodiálise.
Principal(is) Resultado(s) e Medida(s): fatores clássicos de RCV, ferritina, IL-6, TNFα.
Resultados: Dos 149 participantes incluídos, 96 (64,4%) eram homens, e a média (DP) de
idade foi de 58 (±15) anos. Na amostra, 133 (89,3%) indivíduos hipertensos. Escores de RCV:
105 (70,5%) de alto risco e 44 (29,5%) de muito alto risco. O grupo de muito alto risco
apresentou: média de idade mais elevada; maioria de idosos (56.8%) e diabéticos (86.4%); alto
número de obesos (33.3% x 17,4%, p= 0,043); mais de 80% sem controle adequado dos níveis
de c-LDL. Ferritina consideravelmente mais elevada no grupo de muito alto risco, 74% versus
27% (p< 0,001). Não houve diferença significativa na análise univariada dos valores de IL-6 e
TNFα entre os grupos. A ferritina teve uma AUC-ROC (com intervalo de confiança de 95%)
de 0,715 tendo assim uma boa medida de separtibilidade no cut-off de 338,75ng/dL, com
sensibilidade de 74,4% e especificidade de 76%. (p< 0,001). A regressão logística evidenciou
que a ferritina está relacionada ao evento cardiovascular, com um odds ratio de 1,005 num
intervalo de confiança de 95% (1,001 - 1,008), com p= 0,009.
Conclusões e Relevância: Neste estudo transversal, os fatores clássicos de RCV influenciam
e elevam significativamente o risco de eventos nos pacientes dialíticos, sendo a hipertensão,
diabetes, obesidade e dislipidemia os de maior impacto. Quanto da associação com os
biomarcadores inflamatórios, a ferritina e a ferritinaxTNFα estão significativamente superiores
naqueles indivíduos que tiveram algum evento cardiovascular.
40
INTRODUÇÃO
A doença renal crônica (DRC) é definida como uma anormalidade na estrutura e/ou na
função renal presente por um período igual ou superior a três meses. Trata-se de uma
enfermidade de caráter progressivo, de modo que, nos estágios finais da DRC, a hemodiálise
(HD) é o tratamento de substituição renal amplamente utilizado, cujo objetivo é a remoção de
solutos e fluidos urêmicos1-4.
As doenças cardiovasculares (DCV) representam um grande desafio para a saúde já que
são a principal causa de morte em todo o mundo. Pacientes submetidos à HD tem um risco
cardiovascular (RCV)5 consideravelmente superior ao da população em geral, isto porque, a
despeito do benefício pretendido com esta terapêutica, estes indivíduos acabam por apresentar
alterações orgânicas e inflamatórias específicas, além de lesões induzidas pela terapia
substitutiva6-10.
Alguns fatores de risco cardiovascular (FRCV) clássicos e comumente encontrados na
população com DRC são: diabetes mellitus (DM), hipertensão arterial sistêmica (HAS),
dislipidemia, obesidade, tabagismo, proteinúria/microalbuminúria, anemia, insuficiência
cardíaca. Dentre os fatores de risco emergentes e/ou relacionados à doença renal crônica
dialítica destacam-se a anemia, os distúrbios do metabolismo mineral, a presença de inflamação
sistêmica e exacerbação de estresse oxidativo11.
Nas pessoas com DRC existe um estado pró-inflamatório que contribui
substancialmente para a morbidade e mortalidade, já que ocorre a aceleração da aterosclerose12.
E ainda, a inflamação contribui para a progressão da injúria renal ao induzir a liberação de
citocinas e o aumento da produção e atividade das moléculas de adesão, que contribuem para a
adesão e migração dos linfócitos T para o interstício, atraindo os fatores pró-fibróticos. Embora
sejam muitos os marcadores e mediadores inflamatórios encontrados em doentes com DRC
41
para promover a DCV, destacam-se a interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), proteína Creativa (PCR) e o fator de necrose tumoral alfa (TNFα)13-15.
Desse modo, após a construção de um banco de dados, os participantes foram
caracterizados através de questionários estruturados, dados antropométricos e de laboratório,
medições de biomarcadores plasmáticos e da calculadora para estratificação de risco
cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), com base no escore de risco
global (ERG)16.
Assim, utilizando este conjunto de dados, nós temos (1) estratificado e analisado o risco
cardiovascular em indivíduos com doença renal crônica em hemodiálise e (2) sua associação
com marcadores inflamatórios.
MÉTODOS
Desenho: Estudo transversal analítico, com coleta de dados realizada entre os meses de janeiro
a junho de 2022. Coletados dados em prontuários e realizada entrevista para aplicação de
questionários socioeconômicos/clínicos/antropométricos estruturados; tabulados dados de
prontuário (exames de sangue); coletadas amostras sanguíneas para mensuração de citocinas
inflamatórias e estratificado o risco cardiovascular, através da aplicação da Calculadora para
estratificação do RCV da SBC.
Participantes: Dos indivíduos que realizam hemodiálise nos centros selecionados (n = 238),
admitiu-se um erro amostral de 5% e um nível de confiança de 95%, sendo utilizada uma
calculadora amostral (https://calculareconverter.com.br/calculo-amostral/) e obtendo o número
final mínimo de 147 participantes na pesquisa. Foram incluídos participantes de ambos os
sexos, com idade superior aos 18 anos e diagnóstico de DRC em TRSD há pelo menos 6 meses.
Os participantes eram provenientes tanto Usuários do Sistema Único de Saúde (público) quanto
da iniciativa privada. Não foram incluídos e foram excluímos aqueles com diagnóstico de
neoplasia nos últimos 5 anos (exceto neoplasias de pele não melanoma); indivíduos que tinham
42
aneurisma da aorta abdominal ou que tinham feito reparo prévio da artéria aórtica abdominal
ou implante de stent de aorta; gestantes; histórico de internação hospitalar compatível com
quadro séptico nos últimos 6 meses; cirurgias de grande porte nos últimos 6 meses; participantes
em tratamento para hepatite B ou C e com carga viral elevada de HIV, pois estes fatores
poderiam confundir e alterar a análises inflamatória. Dados de raça e etnia, comorbidades,
hábitos de vida e demais dados epidemiológicos foram autorreferidos pelos participantes por
meio de questionário no centro de avaliação.
Aqueles que evoluíram com alguma infecção importante (sepse) ou internação ao longo
das execução do estudo, foram excluídos do estudo. Assim, a amostra foi composta por 149
participantes, dos quais foram coletadas as citocinas (IL-6 e TNFα) e realizado o cálculo do
risco cardiovascular. Este estudo recebeu a aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa do
Hospital Universitário Professor Alberto Antunes (HUPAA), sob número CAAE
48138121.6.0000.0155 e Número do Parecer: 5.047.663. em outubro de 2021. Todos os
participantes do estudo forneceram consentimento livre e informado por escrito. Este estudo
seguiu a diretriz Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology
(STROBE).
Cenário: A pesquisa foi realizada em três hospitais terciários de Maceió, nas respectivas
Unidades de Terapia Renal substitutiva.
Recrutamento e Preenchimento de instrumentos de coleta. Foi realizada a entrevista do
participante, durante o procedimento de hemodiálise, com a aplicação do protocolo de coleta,
incluindo dados epidemiológicos, doenças pregressas e dados antropométricos.
Tabulação de exames de sangue. Foram acessados os prontuários para tabulação dos exames
constantes na pesquisa, os quais já fazem parte da rotina de coleta dos pacientes.
Os exames bioquímicos avaliados foram coletados no primeiro trimestre de 2022, sendo
exames que já fazem parte da solicitação prevista em regulamentações dos serviços de diálise.
43
Estratificação de Risco cardiovascular. Os participantes foram avaliados quanto ao risco
cardiovascular, por meio de um questionário estruturado, disponibilizado no site da SBC
(http://departamentos.cardiol.br/sbc-da/2015/CALCULADORAER2017/index.html),
com
perguntas que abordaram os aspectos relacionados aos fatores de risco cardiovasculares,
conforme o escore de risco global (ERG), avaliando os seguintes aspectos: presença de
aterosclerose significativa, eventos ateroscleróticos, DM, LDL-colesterol, sexo, idade
conforme o sexo, histórico familiar de DCV prematura, taxa de filtração glomerular (TFG),
tabagismo, HAS, SM, albuminúria. Estes dados servem de base para o cálculo de RCV,
agrupando estes participantes entre: muito alto, alto, intermediário e baixo RCV.
Coleta de sangue para mensuração dos marcadores de inflamação. As coletas de amostras
sanguíneas foram realizadas no início da hemodiálise. As amostras foram mantidas em caixas
térmicas com gelo e encaminhadas ao Laboratório de Nutrição Experimental (LNE-UFAL),
onde foram centrifugadas (4.000 rpm/10min) e armazenadas em biofreezer a -80ºC.
Posteriormente, as amostras de soro foram encaminhadas ao Laboratório de Biologia Celular
(LBC-UFAL) para análise dos marcadores inflamatórios IL-6 e TNF-α. Para a quantificação
das citocinas foi utilizado o método ELISA por meio de Mini kits ABTS EDK Human TNF-α
e Human IL-6 adquiridos comercialmente da Peprotech®. Todas as amostras de sangue
recolhidas para o âmbito desta pesquisa foram descartadas após as das devidas avaliações.
Análise estatística
Após a coleta, os dados que foram periodicamente tabulados e inseridos no programa
REDcap®, o qual gerou planilhas do Software Excel® 2010. As variáveis categóricas foram
expressas como frequência absoluta, e frequências relativas em porcentagens. Dados
categóricos foram comparados usando os testes do qui-quadrado ou exato de Fischer. As
variáveis contínuas foram primeiramente avaliadas quanto à normalidade usando o teste de
normalidade de Kolmogorov-Smirnov, e análise da assimetria dos dados através de histogramas
44
e análise de medidas de dispersão. Os dados contínuos foram expressos como médias ± desvio
padrão ou mediana e amplitude interquartil para dados paramétricos e não-paramétricos,
respectivamente. Para comparações dos dados contínuos entre dois grupos independentes foi
usado o teste t de student ou teste de Mann-Whitney em variáveis paramétricas e nãoparamétricas, respectivamente. Além disso, para avaliar a performance em detectar escore de
alto risco pela SBC, dos biomarcadores inflamatórios, foram construídas curvas ROC e
calculada a área sob a curva ROC (AUC–ROC) com intervalos de confiança de 95%. Dentre
os vários cut-offs da curva ROC de cada biomarcador, foi determinado o melhor cut-off usando
o índice de Youden mais alto (Índice de Youden = sensibilidade + especificidade – 1),
representando os respectivos valores de sensibilidade e especificidade.
Por fim, modelos de regressão logística multivariada foram incorporados para avaliar a
associação independente das variáveis de interesse para explicar os escores de risco pela SBC
e pelo PCR. Para isso, primeiramente as variáveis foram avaliadas de maneira univariada, e
aquelas que tiveram valor de p < 0,20, foram consideradas para entrada nos modelos
multivariados, bem como possíveis confundidores. A colinearidade entre variáveis contínuas
selecionadas foi avaliada. Variáveis categóricas com frequência menor que 10 casos no
cruzamento com a variável dependente foram retiradas da análise. As variáveis selecionadas
foram submetidas ao método stepwise do tipo backward. Esse método consiste na inclusão
inicial de todas as variáveis selecionadas e posterior retirada de uma a uma de acordo com
critério matemático (maior valor de p) em cada modelo gerado no passo-a-passo, até a obtenção
do modelo final, contendo apenas variáveis com p<0,30 para explicação dos escores de risco.
O odds ratio com respectivos intervalos de confiança de 95% foram calculados para cada
variável independente nos modelos. Os dados foram analisados usando o software SPSS para
Macintosh, versão 23 (Armonk, NY: IBM Corp.).Valores de p<0,05 foram considerados
estatisticamente significativos para as análises.
45
RESULTADOS
Dos 149 participantes incluídos, 96 (64,4%) eram homens, e a média (DP) de idade foi
de 58 (± 15) anos. Na amostra, 72 (48,3%) participantes são idosos, tendo acima de 60 anos. O
histórico médico referente aos fatores de risco cardiovascular revelou que 81 (54,4%)
indivíduos eram diabéticos, 133 (89,3%) hipertensos e 32 (21,5%) obesos. Em relação às DCV,
36 participantes eram sabidamente portadores de algum tipo cardiopatia, somados a 8
participantes que já haviam apresentado eventos decorrentes de aterosclerose significativa em
artéria coronariana, cerebrovascular e periférica. Estes dados permitiram o cálculo dos escores
de RCV da amostra, conforme a calculadora de risco da SBC, identificando 105 (70,5%)
participantes de alto risco e 44 (29,5%) participantes de muito alto risco cardiovascular.
Comparações e associações observacionais entre alto e muito alto risco cardiovascular
A amostra foi então divida em dois grupos: alto e muito alto RCV, com base na
estratificação de acordo com o escore da SBC. As características basais do estudo transversal
estratificado por risco cardiovascular são apresentadas na Tabela 1.
Tabela 1. Caracterização demográfica, doenças associadas (DM, HAS, obesidade, cardiopatia e outras doenças),
cirurgias prévias e hábitos de vida dos participantes com DRC em TRS de acordo com o escore de RCV definido
pela SBC.
Risco cardiovascular (SBC)
Risco alto
Risco muito alto
p*
n=105
n=44
Sexo
0,613
Masculino
69 (65,7)
27 (61,4)
Feminino
36 (34,3)
17 (38,6)
56,1 ± 15,6
61,6 ± 12,9
Idade, anos
Faixa etária
0,007
Adulto
62 (59,1)
19 (43,2)
Idoso
43 (40,9)
25 (56,8)
Raça/Cor
0,813
Branca
24 (22,9)
12 (27,9)
Preta
14 (13,3)
4 (9,3)
Parda
63 (60)
26 (60,5)
Amarela
2 (1,9)
1 (2,3)
Indígena
2 (1,9)
0 (0)
Procedência
Capital
0,04
0,644
65 (61,9)
29 (65,9)
46
Interior
40 (38,1)
15 (34,1)
Escolaridade
0,324
Sem instrução
4 (3,8)
1 (2,3)
Ensino fundamental incompleto
39 (37,1)
8 (18,2)
Ensino fundamental completo
5 (4,8)
2 (4,5)
Ensino médio incompleto
8 (7,6)
6 (13,6)
Ensino médio completo
23 (21,9)
12 (27,3)
Ensino superior incompleto
10 (9,5)
4 (9,1)
Ensino Superior completo
16 (15,2)
11 (25)
Estado civil
Casado/União estável/Com
companheiro
Solteiro/Sem companheiro
0,734
71 (67,6)
31 (70,5)
34 (32,4)
13 (29,5)
Crença religiosa
0,151
Não
14 (13,3)
2 (4,5)
Sim
91 (86,7)
42 (95,5)
Renda familiar
0,027
>3 salários mínimos
39 (37,1)
25 (56,8)
<3 salários mínimos
66 (62,9)
19 (43,2)
DM
<0,001
Não
62 (59)
6 (13,6)
Sim
43 (41)
38 (86,4)
HAS
0,396
Não
13 (12,4)
3 (6,8)
Sim
92 (87,6)
41 (93,2)
Não
83 (82,2)
28 (66,7)
Sim
18 (17,8)
14 (33,3)
Obesidade
0,043
Cardiopatia
<0,001
Não
105 (100)
8 (18,2)
Sim
0 (0)
36 (81,8)
Outras doenças
0,524
Não
77 (73,3)
30 (68,2)
Sim
28 (26,7)
14 (31,8)
Cirurgias prévias
0,073
Não
33 (33,3)
7 (17,9)
Sim
66 (66,7)
32 (82,1)
Etilismo
0,732
Não
98 (93,3)
40 (90,9)
Sim
7 (6,7)
4 (9,1)
Ex-etilismo
0,358
Não
53 (51,5)
19 (43,2)
Sim
50 (48,5)
25 (56,8)
47
Tabagismo
0,636
Não
100 (97,1)
42 (95,5)
Sim
3 (2,9)
2 (4,5)
Não
64 (61,5)
25 (56,8)
Sim
40 (38,5)
19 (43,2)
Ex-tabagismo
0,592
Faz uso de alguma droga ilícita
0,100
Não
102 (98,1)
44 (100)
Sim
2 (1,9)
0 (0)
Dados categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. Dados quantitativos
expressos como média ± desvio padrão. *Foi usado o teste do qui-quadrado ou exato de Fisher para dados
categóricos e o teste t de Student para dados contínuos. DM: diabetes melitus, HAS: hipertensão arterial
sistêmica, DRC: doença renal crônica, TRS: terapia renal substitutiva, RCV: risco cardiovascular, SBC:
Sociedade Brasileira de Cardiologia.
Como observado, o grupo de muito alto risco apresentou uma média de idade mais
elevada, de 61 anos, além de ser composto em sua maioria por idosos (56.8%) e diabéticos
(86.4%) com diferença estatisticamente significativa. Apresenta ainda um alto número de
indivíduos obesos, sendo praticamente o dobro quando comparados ao grupo de alto risco
(33.3% x 17,4%, p= 0,043) o que é também fator contributivo para eventos cardiovasculares.
Chega a 82% o número dos indivíduos deste grupo que não tem o c-LDL dentro da meta de
tratamento preconizada.
A tabela 2 traz a comparação de acordo com as características antropométricas,
parâmetros laboratoriais e biomarcadores de inflamação dentro da amostra estudada.
Tabela 2. Características antropométricas e parâmetros laboratoriais e inflamatórios dos participantes com DRC
em TRS de acordo com o escore de RCV definido pela SBC.
Risco cardiovascular (SBC)
Risco alto
Risco muito alto
p*
n=105
n=44
IMC (kg/m2)
25,8 ± 5,5
26,9 ± 5,4
0,258
Estado antropométrico
0,194
Baixo peso
6 (5,9)
3 (7,1)
Eutrofia
42 (41,6)
12 (28,6)
Sobrepeso
35 (34,7)
13 (31)
Obesidade
18 (17,8)
14 (33,3)
Circunferência de cintura (cm)
93,3 ± 14,1
97 ± 17,1
0,343
Relação cintura quadril (cm)
0,6 ± 0,1
0,6 ± 0,1
0,260
Kt/V
1,56 ± 0,5
1,56 ± 0,37
0,937
48
Adequacidade de diálise (Kt/V)
0,450
Não
21 (22,3)
7 (16,7)
Sim
73 (77,7)
35 (83,3)
28,2 ± 6,8
29,9 ± 6,2
Hematócrito (%)
Anemia (hematócrito)
0,162
0,100
Não
9 (8,7)
4 (9,3)
Sim
95 (91,3)
39 (90,7)
Hemoglobina (g/dL)
9,5 ± 2,2
10 ± 1,9
Anemia (hemoglobina)
0,234
0,308
Não
21 (20,2)
12 (27,9)
Sim
83 (79,8)
31 (72,1)
RDW (%)
14,9 ± 1,4
14,9 ± 1,2
0,999
Ureia inicial (mg/dL)
13,4 (11,7 - 15,7)
13,1 (10,9 - 15,5)
0,516
Ureia final (mg/dL)
40 (30 - 51,5)
43 (33 - 55)
0,237
Creatinina (mg/dL)
9,6 (7,5 - 11,4)
9,2 (6,8 - 10,8)
0,301
Glicose (mg/dL)
120 (83,5 - 167,9)
151 (97 - 237)
0,094
Cálcio (mg/dL)
8,9 ± 1,1
8,8 ± 0,8
0,783
Fósforo (mg/dL)
5 ± 1,7
5,7 ± 2
0,024
Sódio (mEq/L)
139 ± 3
139 ± 4
0,940
Colesterol total (mg/dL)
138 ± 47
149 ± 45
0,352
c-LDL (mg/dL)
72 ± 33
c-LDL dentro da meta terapêutica
(< 70mg/dL alto e < 50mg/dL no muito alto)
Não
16 (47,1)
84 ± 36
0,167
0,004
23 (82,1)
Sim
18 (52,9)
5 (17,9)
PTH (pg/mL)
455 (208 - 817)
363 (215,6 - 490)
Hiperparatireoidismo
0,751
Não
9 (11,7)
3 (8,6)
Sim
68 (88,3)
32 (91,4)
93,4 (62,2 - 142)
93,5 (72,7 - 153,9)
Fosfatase alcalina (U/L)
Hiper/Hiponatremia
Não
0,474
0,629
0,492
29 (85,3)
26 (86,7)
Hipernatremia
0 (0)
1 (3,3)
Hiponatremia
5 (14,7)
3 (10)
Potássio (mEq/L)
5,9 ± 1,2
5,4 ± 1
Hiper/hipocalemia
0,026
0,130
Não
10 (9,6)
8 (18,6)
Hipercalemia
94 (90,4)
35 (81,4)
Hipocalemia
0 (0)
0 (0)
TGP (U/L)
10 (7 - 15)
11 (9 - 20)
0,096
Proteína total (g/dL)
6,55 ± 0,55
6,92 ± 0,69
0,001
Albumina (g/dL)
3,76 ± 0,37
3,81 ± 0,38
0,412
49
Hipoalbuminemia
0,100
Não
102 (98,1)
41 (100)
Sim
2 (1,9)
0 (0)
5,9 (4,9 - 15,2)
6,2 (2,4 - 14,9)
PCR
Inflamação (PCR)
0,450
0,068
1 risco baixo (< 1)
27 (27,8)
5 (12,8)
2 risco médio (1 - 2)
5 (5,2)
5 (12,8)
3 risco alto (> 2)
28 (28,9)
17 (43,6)
4 risco muito alto (> 10)
37 (38,1)
12 (30,8)
58,95 (26,2 - 86,25)
55 (32,2 - 84,5)
0,756
206 (74 - 331)
408 (324 - 484)
<0,001
Ferro
Ferritina
Inflamação (Ferritina)
<0,001
Não
76 (73,1)
11 (25,6)
Sim
28 (26,9)
32 (74,4)
Saturação de transferrina
26 (11,3 - 37)
26,5 (14 - 34,5)
0,744
CTLF
252 ± 52,4
249,7 ± 59,7
0,818
IL 6 (pg/mL)
73,4 (32,81 - 136,26)
60,4 (19,81 - 95,08)
0,164
TNFα (pg/mL)
172,05 (95,93 - 248,26)
162,17 (89,4 - 205,14)
0,714
IL-6 x Ferritina
13641 (4879 - 26624)
17952 (4296 - 40753)
0,386
IL-6 x TNFα
10811 (3841 - 19053)
12824 (5417 - 21733)
0,988
Ferritina x TNFα
17546 (5283 - 76236)
72538 (19307 - 98567)
0,021
1076714 (526462 3691065 (778506 Ferritina x TNFα x IL-6
0,055
3525838)
8481551)
Dados categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. Dados
quantitativos expressos como média ± desvio padrão ou como mediana e amplitude interquartil entre
parêntesis. *Foi usado o teste do qui-quadrado para dados categóricos ou exato de Fisher. Para dados
contínuos foi usado o teste t de Student ou o teste de Mann-Whitney conforme apropriado. DRC:
doença renal crônica, TRS: terapia renal substitutiva, RCV: risco cardiovascular, SBC: Sociedade
Brasileira de Cardiologia.
Conforme a tabela 2, a ferritina esteve consideravelmente mais elevada no grupo de muito
alto risco, sendo seu valor médio de 408ng/mL versus 206ng/mL no grupo de alto risco. Quando
avaliados ainda seus valores de referência (de 23 a 336 ng/mL em homens e de 12 a 306 ng/mL
em mulheres), esteve alterada em mais de 74% dos participantes do grupo de muito alto risco e
somente 27% no grupo de alto risco (p< 0,001).
Não houve diferença significativa na análise univariada dos valores de IL-6 e TNFα nos
grupos estudados. Entretanto, a análise combinada de ferritina x TNFα, bem como de ferritina
x TNFα x IL-6 demonstrou diferença significativa entre os grupos, estando mais elevada no
grupo de muito alto risco.
50
Na figura 1, observamos a curva ROC construída com base nos pacientes de muito alto
RCV, avaliando a performance dos biomarcadores inflamatórios para detecção do referido
risco.
Figura 1. Curva ROC avaliando a performance dos biomarcadores inflamatórios para detecção de risco
muito alto pela SBC.
A ferritina, a IL-6 x ferritina e a IL-6 x TNFα x ferritina são os que apresentam maior
área sob a curva, revelando um melhor desempenho no teste como discriminador de pacientes
com evento cardiovascular. Vale ressaltar que a ferritina teve uma AUC-ROC (com intervalo
de confiança de 95%) de 0,715 tendo assim uma boa medida de separabilidade no cut-off de
338,75ng/dL, com sensibilidade de 74,4% e especificidade de 76%. (p< 0,001).
51
A tabela 3 apresenta os pontos de corte dos diferentes biomarcadores da amostra para a
detecção do rsico cardiovascular muito alto, ou seja, para aqueles indivíduos que apresentaram
algum evento cardiovascular.
Tabela 3. Cut-off dos biomarcadores inflamatórios para detecção de risco muito alto pela SBC.
cut-off
Sensibilidade (%) Especificidade (%)
AUC-ROC (IC 95%)
p
Ferritina (ng/mL)
338,75
74,4
76
0,715 (0,623 - 0,807)
<0,001
IL 6 (pg/mL)
185,035
13,3
86,6
0,414 (0,292 - 0,536)
0,164
TNF-α (pg/mL)
359,035
12,5
95,3
0,473 (0,326 - 0,619)
0,714
Ferritina x IL-6
22652,07
50
73,2
0,554 (0,427 - 0,68)
0,386
Ferritina x TNFα
45851,18
66,7
67,4
0,672 (0,535 - 0,808)
0,021
IL-6 x TNFα
19299,09
36,4
76,3
0,501 (0,346 - 0,657)
0,988
IL-6 x TNFα x Ferritina
1861913,15
72,7
63,2
AUC-ROC: área sob a curva ROC. IC 95%: Intervalo de confiança de 95%.
0,65 (0,497 - 0,802)
0,055
Por fim, a regressão logística multivariada na análise de eventos cardiovasculares,
demonstrou em seu modelo final, excluindo-se os diversos fatores confundidores, que a ferritina
segue como preditor de evento, com um odds ratio de 1,005 num intervalo de confiança de 95%
(1,001 - 1,008), com p= 0,009 (tabela 4).
Tabela 4. Regressão logística multivariada avaliando fatores associados ao risco muito alto pela classificação da SBC.
SBC: Risco Muito Alto
Modelo inicial
Modelo final
Odds ratio (IC 95%)
p
Odds ratio (IC 95%)
p
Sexo (masculino)
0,939 (0,177 - 4,973)
0,941
-
-
Idade, anos
1,011 (0,955 - 1,071)
0,7
-
-
Obesidade (sim)
1,192 (0,187 - 7,608)
0,853
-
-
Hematócrito (%)
1,071 (0,934 - 1,228)
0,327
1,094 (0,966 - 1,239)
0,156
Glicose (mg/dL)
0,998 (0,992 - 1,005)
0,59
-
-
Fósforo (mg/dL)
1,48 (0,894 - 2,452)
0,128
1,409 (0,903 - 2,199)
0,131
Potássio (mEq/L)
0,713 (0,292 - 1,743)
0,458
-
-
TGP (U/L)
1,026 (0,929 - 1,132)
0,616
-
-
Proteína total (mg/dL)
3,973 (1,008 - 15,66)
0,049
4,55 (1,278 - 16,195)
0,019
1,005 (1 - 1,009)
0,037
1,005 (1,001 - 1,008)
0,009
1,011 (0,997 - 1,026)
0,12
1,009 (0,997 - 1,021)
0,154
Ferritina (ng/mL)
IL-6 (pg/mL)
TNFα (pg/mL)
1,002 (0,996 - 1,008)
0,473
*Foi usado o método stepwise do tipo backward para obtenção do modelo final. IC95%: intervalo de confiança de 95%.
52
DISCUSSÃO
O desempenho cardíaco e a função renal estão estritamente interconectados e a
comunicação entre esses órgãos ocorre por meio de várias vias. Pensa-se que a sobreposição
entre DCV e DRC denota processos fisiopatológicos comuns que se relacionam de forma
prejudicial para promover a Síndrome Cardiorrenal tipo 4, caracterizada por um ciclo de
disfunção orgânica17-21.
O fato de a amostra contemplar indivíduos dialíticos, per si, resultou entre os
participantes em graus elevados de RCV, o que, associado às comorbidades presentes na
amostra, acabam agravando suas condições clínicas e aumentando consideravelmente as
chances de um desfecho negativo a curto prazo. A prevalência extremamente elevada de HAS
é apontada em diversos trabalhos com o risco aumentado para desfechos negativos quando da
avaliação univariável, deixando claro o impacto da HAS nestes pacientes, como apontam
Mennuni e colaboradores22.
Análise dos grupos alto e muito alto risco cardiovascular
Neste estudo, foi encontrada uma correlação positiva da idade, diabetes e obesidade com
o RCV e a presença de eventos adversos. Uma série de trabalhos e uma recente metanálise
publicada por MA23 e colaboradores reforçam a presença dos fatores de risco clássicos para o
desenvolvimento de DCV e mortalidade, com destaque para a influência da idade avançada24.
Outro dado importante foi a alta prevalência de diabéticos e obesos no grupo de pacientes que
apresentaram algum evento cardiovascular. Nesse contexto, destacamos que a resistência à
insulina é a principal fisiopatologia do DM25,26 e tem sido considerada um forte preditor de
DCV aterosclerótica27,28 resultante da lesão endotelial e efeito pró-inflamatório. Aqui, vale
ressaltar que a resistência à insulina está intimamente relacionada com adiposidade visceral e
obesidade29,30, e resulta em uma ampla gama de distúrbios metabólicos deletérios, incluindo
hiperglicemia, hipertensão31 e dislipidemia. Vemos na atualidade uma verdadeira epidemia
53
global de obesidade, com aumentos na sua prevalência para a maioria países desde a década de
198028. Também fundamental para a progressão da aterosclerose é a disfunção endotelial
presente na obesidade, causada principalmente pela biodisponibilidade diminuída de óxido
nítrico no cenário de inflamação e estresse oxidativo32.
Segundo a diretriz da SBC para manejo do RCV (dislipidemias)33, estes pacientes
deveriam ter controle rigoroso do c-LDL, que deveria ser abaixo de 70mg/dL e 50mg/dL nos
grupos de alto e muito alto RCV, respectivamente. O que observamos, entretanto, na tabela 2 é
que, além de terem níveis de colesterol fora das metas preconizadas, o grupo de muito alto risco
possui níveis superiores, quando comparados ao grupo de alto risco, sendo que deveriam ter
controle ainda mais rigoroso destes índices. Estes dados são muito importantes, tendo sido
também descritos por Alayoud e colaboradores, inclusive como sendo fatores de risco para a
progressão da DAC34, que é a principal causa de morte destes pacientes.
Um dado importante deste estudo foram os elevados níveis de ferritina sérica dentro da
amostra. A ferritina é uma proteína que tem funções abrangentes além do armazenamento de
ferro, incluindo manutenção das concentrações de ferro celular, sequestro de ferro de patógenos
invasores e proteção contra o estresse oxidativo35. Seu nível sérico tem sido descrito como um
marcador de inflamação aguda e crônica e está elevada em uma infinidade de condições
inflamatórias36,37. De modo muito particular, os níveis elevados de ferritina tem sido relatados
como correlacionados com a gravidade de diversas doenças38. Neste trabalho, chama a atenção
os níveis extremamente elevados e acima dos valores de referência no grupo de pacientes que
já tiveram eventos cardiovasculares.
A DRC se apresenta como um estado inflamatório crônico, persistente e de baixo
grau38,39. Vemos nos últimos anos diversos estudos trazerem evidências extensas e crescentes
sobre a interação fundamental entre inflamação e DCV, reforçando o conceito de inflamação
não apenas como um marcador de risco, mas também como um fator de risco para o
54
desenvolvimento e progressão da doença aterosclerótica40-42.
O processo inflamatório
desempenha um papel significativo na progressão da DRC para a mortalidade. Um dado não
esperado, e em contraste com a maioria dos estudos atuais, foi a ausência de diferença
significativa nos valores de IL-6 e TNFα na análise univariada entre os grupos de alto e muito
alto risco. Principalmente em relação à IL-6, esta é apontada como uma citocina próinflamatória que desempenha um papel essencial na patogênese da DCV43. Outra consideração
importante é de que os níveis de TNFα na circulação são considerados insignificantes ou
indetectáveis no estado saudável, mas aumentam na inflamação aguda e crônica44,45. Apesar de
não haver diferença entre os grupos na análise univariada, as análises combinadas evidenciaram
valores superiores de ferritina x TNFα e ferritinaxTNFα x TNFα x IL-6.
Pontos fortes e Limitações
O nosso estudo traz importantes achados, incluindo (1) uma amostra significativa da
população de indivíduos dialíticos do nosso estado, atendidos tanto pelo sistema público quanto
privado, construindo assim um panorama destes pacientes, incluindo comorbidades, hábitos de
vida e pregressos, (2) avaliações e associações importantes entre o perfil de risco cardiovascular
destes indivíduos portadores de doença renal crônica dialítica e as citocinas inflamatórias. Em
contrapartida, o estudo possui limitações. Por exemplo: alguns exames complementares, dentre
eles: ecocardiograma transtorácico com doppler colorido, angiotomografia coronariana e
tomografia de tórax sem contraste ampliariam a leitura e análise de possíveis associações dentro
do tema proposto. Outros biomarcadores também poderiam ser coletados, ampliando assim a
análise de citocinas inflamatórias dentro da amostra. Conforme o cut-off apresentado na tabela
3, observamos que uma maior amostragem seria necessária, visto que apenas ferritina e ferritina
x TNFα demonstraram significância estatística na análise de sensibilidade e especificidade para
estes eventos cardiovasculares.
55
CONCLUSÕES
Em resumo, os fatores clássicos de risco cardiovascular seguem influenciando e
elevando significativamente o risco de eventos neste grupo de pacientes. Dentre eles, a
hipertensão, diabetes, obesidade e dislipidemia parecem ter maior impacto para os desfechos
cardiovasculares. Quanto da associação com os fatores inflamatórios, a ferritina e a
ferritinaxTNFα está significativamente superior naqueles indivíduos que tiveram algum evento
cardiovascular. Entretanto, amostras maiores e estudos longitudinais desenhados para este fim
podem
identificar
quais
biomarcadores
inflamatórios
são
preditores
de
eventos
cardiovasculares, sendo esta compreensão dos fatores não tradicionais nos indivíduos dialíticos
necessária para tentar reduzir o elevado risco de morbimortalidade CV neste grupo de pacientes.
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6 CONCLUSÕES
Neste estudo transversal, os fatores clássicos de RCV influenciam e elevam
significativamente o risco de eventos nos pacientes dialíticos, sendo a hipertensão, diabetes,
obesidade e dislipidemia os de maior impacto. A idade foi também fator de risco para a
ocorrência de eventos. Dentre os fatores de risco emergentes e/ou relacionados à doença renal
crônica dialítica, no caso deste estudo: ferritina, IL-6 e FNTα, o que observamos é uma nítida
elevação de suas concentrações plasmáticas, evidenciando o permanente estado inflamatório
em que vivem estes pacientes. Quanto da associação com os biomarcadores inflamatórios, a
ferritina e a ferritinaxTNFα estão significativamente superiores naqueles indivíduos que
tiveram algum evento cardiovascular.
66
7 LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS
Consideramos como limitação do presente estudo a falta de alguns exames
complementares, dentre eles: ecocardiograma transtorácico com doppler colorido,
angiotomografia coronariana e tomografia de tórax sem contraste. Estes exames ampliariam a
leitura e análise de possíveis associações dentro do tema proposto. De igual modo, outros
biomarcadores também poderiam ser coletados, ampliando assim a análise de citocinas
inflamatórias dentro da amostra. Existem atualmente diversos estudos que analisam os
biomarcadores inflamatórios e diferentes tipos fenotípicos e genéticos.
Quanto às perspectivas futuras, fica claro a necessidade de intervirmos nos diversos
aspectos e fatores que elevam o RCV deste grupo de indivíduos, bem como aqueles que
intensificam o estado inflamatório. Vale ressaltar que, atualmente, existem máquinas de
hemodiálise, chamadas hemodiafiltração que demonstraram reduzir a carga inflamatória. Um
possível estudo poderia comparar os grupos de pacientes que realizam hemodiálise
convencional daqueles que realizam hemodiafiltração, no intuito de encontrar os benefícios
advindos desta nova tecnologia.
A DCV é muito comum em pacientes em HD e causa alto risco de mortalidade. Existem
muitos fatores não tradicionais que contribuem para piorar essa condição. Uma melhor
compreensão destes por meio de estudos clínicos e experimentais é necessária para tentar
melhorar a vida dos pacientes em HD e reduzir seu elevado risco de morbimortalidade CV. A
caracterização patogenética completa da orquestração celular e subcelular no crosstalk coraçãorim e o uso de novos biomarcadores cardíacos e renais podem auxiliar na escolha da melhor
opção terapêutica e melhorar a sobrevida.
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73
APÊNDICES
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (T.C.L.E.)
Você está sendo convidado(a) a participar do projeto de pesquisa intitulado INTER-RELAÇÃO
DO
PERFIL
NUTRICIONAL,
INFLAMATÓRIO,
MINERAL-ÓSSEO
E
CARDIOVASCULAR EM PACIENTES RENAIS CRÔNICOS DIALÍTICOS, dos
pesquisadores pesquisadores Michelle Jacintha Cavalcante Oliveira (Orientadora - Pesquisador
colaborador), Juliana Célia De Farias Santos (Co-orientadora - Pesquisador colaborador), Brenda
Alexia De Lima Theodosio (Mestranda- Pesquisador), Larissa Sthefane Santana Da Cunha
(Mestranda - Pesquisador), Glaucio Mauren Da Silva Gerônimo (Mestrando - Pesquisador),
Aline Araújo Padilha Lages (Assistente técnica - Pesquisador). A seguir, as informações do
projeto de pesquisa com relação a sua participação neste projeto:
1. O estudo se destina a pacientes crônicos dialíticos.
2. A importância deste estudo é a de buscar a inter-relação do perfil nutricional, inflamatório,
mineral-ósseo e cardiovascular em pacientes renais crônicos dialíticos.
3. Os resultados que se desejam alcançar são os seguintes: Maior risco cardiovascular em
pacientes dialíticos mais inflamados e com desvio nutricional; Maior incidência de
calcificação no arco aórtico nos pacientes dialíticos com maior nível de inflamação e pacientes
dialíticos maisinflamados apresentam maior nível de sarcopenia.
4. A coleta de dados começará em agosto de 2021 e terminará em março de 2022.
5. O estudo será feito da seguinte maneira: Em quatro etapas: 1ª consiste na coleta de dados
em prontuários e aplicação de questionários socioeconômicos; 2ª constará da coleta e análise
de amostras de sangue; 3ª realização da avaliação nutricional dos pacientes, incluindo testes de
forçamuscular; 4ª realização e avaliação radiográfica abdominal dos pacientes e 5ª avaliação
cardiovascular.
6. A sua participação será nas seguintes etapas: Respondendo questionário sócio econômico,
indoao laboratório para coleta sanguínea, se submetendo à avaliação nutricional e realizando
a radiografia abdominal e o Ecocardiografia transtorácica com doppler colorido.
7. Os incômodos e possíveis riscos à saúde física e/ou mental dos participantes são mínimos,
no entanto, a coleta das amostras sanguíneas poderá causar algum desconforto, mas serão
tomadas todas as medidas necessárias para reduzir a dor da retirada de sangue. Além disso, o
participante poderá se sentir constrangido no momento da aplicação dos formulários e na
avaliação da composição corporal, no entanto, ambas as etapas serão realizadas em um
ambiente calmo e seguro para que o participante se sinta confortável. Os exames radiológicos
e ecocardiográficos seguirão todos os protocolos adequados, não incorrendo também em
aumento da morbidade destes pacientes, sendo exames não invasivos.
8. Os benefícios esperados com a sua participação no projeto de pesquisa, mesmo que não
diretamente são: Os benefícios da pesquisa são diversos, visto que será possível avaliar vários
aspectos clínicos e suas relações, que podem influenciar diretamente na morbimortalidade de
pacientes em diálise. Sendo assim, ter conhecimento sobre essas circunstâncias, de alguma
maneira pode proporcionar condições importantes para melhoria da qualidade de vida desse
74
grupo de pacientes.
9. Você poderá contar com a seguinte assistência: o participante de pesquisa receberá a
assistência integral e imediata, de forma gratuita (pelo pesquisador), pelo tempo que for
necessário em caso de danos decorrentes da pesquisa, seja ele de natureza médica, psicológica
ou de outra natureza, conduzindo-o às Unidades de Pronto Atendimento e se responsabilizando
por qualquer despesa que resulte destes atendimento sendo responsável(is) por ela: Michelle
Jacintha Cavalcante Oliveira, Juliana Célia de Farias Santos, Brenda Alexia de Lima
Theodosio,Larissa Sthefane Santana Da Cunha e Glaucio Mauren Da Silva Gerônimo.
10. Você será informado(a) do resultado final do projeto e sempre que desejar, serão
fornecidosesclarecimentos sobre cada uma das etapas do estudo.
11. A qualquer momento, você poderá recusar a continuar participando do estudo e, também,
quepoderá retirar seu consentimento, sem que isso lhe traga qualquer penalidade ou prejuízo.
12. As informações conseguidas através da sua participação não permitirão a identificação da
sua pessoa, exceto para a equipe de pesquisa, e que a divulgação das mencionadas informações
só será feita entre os profissionais estudiosos do assunto após a sua autorização.
13. O estudo não acarretará nenhuma despesa para você.
14. Você será indenizado(a) por qualquer dano que venha a sofrer com a sua participação na
pesquisa (nexo causal).
15. Você receberá uma via do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado.
Eu
................................................................................................................................,
tendo compreendido perfeitamente tudo o que me foi informado sobre a minha participação
no mencionado estudo e estando consciente dos meus direitos, das minhas responsabilidades,
dos riscos e dos benefícios que a minha participação implicam, concordo em dele participar e
para isso eu DOU O MEU CONSENTIMENTO SEM QUE PARA ISSO EU TENHA SIDO
FORÇADO OU OBRIGADO.
Endereço d(os,as) responsáve(l,is) pela pesquisa (OBRIGATÓRIO):
Instituição: HUPAA/UFAL/EBSERH Endereço:
Av. Lourival Melo de Mota, S/NComplemento:
Cidade Universitária Cidade/CEP: Maceió/
57.072-900
Telefone: 3202-5812
Ponto de referência: Hospital ao lado da Universidade Federal de alagoas
75
Contato de urgência: Sr(a). MICHELLE JACINTHA CAVALCANTE OLIVEIRA
Endereço: Av. Lourival Melo de Mota, S/N
Complemento: Cidade Universitária
Cidade/CEP: Maceió/ 57.072-900
Telefone: 3202-5812
Ponto de referência: Hospital ao lado da Universidade Federal de alagoas
ATENÇÃO: O Comitê de Ética do HUPAA/UFAL/EBSERH analisou e aprovou este projeto
de pesquisa. Para obter mais informações a respeito deste projeto de pesquisa, informar
ocorrências irregulares ou danosas durante a sua participação no estudo, dirija-se ao:
Comitê de Ética em Pesquisa HUPAA/UFAL/EBSERH Av. Lourival Melo de Mota, S/N,
Cidade UniversitáriaTelefone: 3202-5812
E-mail: cep.hupaa@ebserh.gov.br
Maceió, 02 de junho de 2021.
Assinatura ou impressão
datiloscópica d(o,a)
voluntári(o,a) ou responsável
legal e rubricar as demais folhas
Nome e Assinatura do Pesquisador pelo estudo
(Rubricar as demais páginas)
76
APÊNDICE B – Instrumento de coleta de dados
UNIVERSIDADE FEDERAL DE
ALAGOASFACULDADE DE
MEDICINA
MESTRADO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
Data:
/
/
Local:
________________________
Pesquisador:
1. DADOS DE IDENTIFICAÇÃO
Nome:
Sexo: ( ) M | (
)F
Data de Nascimento:
/
/
Idade:
( ) Adulto | ( ) Idoso
> 60
Procedência: ( ) Capital | ( ) Interior Município:__________________ Telefone:
_____________
Raça/Cor: ( ) Branca | ( ) Preta | ( ) Parda | ( ) Amarela | ( ) Indígena
Doenças associadas: ( ) DM | ( ) HAS | ( ) CARDIOPATIA | ( ) OUTROS:_
2. DADOS SÓCIO-ECONÔMICOS
Escolaridade: ( ) Sem instrução | ( ) Ensino fundamental incompleto | ( ) Ensino fundamental
completo | ( ) Ensino médio incompleto | ( ) Ensino médio completo | ( ) Ensino superior incompleto
| ( ) Ensino superior completo
Estado civil: ( ) SIM - Casado/União estável/Com Companheiro | ( ) NÃO - Solteiro/Sem
companheiro Crença religiosa: ( ) SIM | ( ) NÃO Ocupação:
Renda familiar: ( ) > 3 salários mínimos | ( ) < 3 salários mínimos
3. HÁBITOS DE VIDA
Etilismo: ( ) SIM | ( ) NÃO Se sim, tipo e quantidade:
Frequência:
Tabagismo: ( ) SIM | ( ) NÃO Se sim, tipo e quantidade:
Fez uso de alguma droga ilícita: ( ) SIM | ( ) NÃO
Frequência:
Qual?
4. COMPOSIÇÃO CORPORAL
Peso atual:____Kg Peso habitual: ___Kg Peso seco: ___Kg Altura:
RCE(CC/Estatura):
CP:
cm Bioimpedância:__
___cm CC:
cm
77
5. AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA
78
APÊNDICE C – Material suplementar: outras figuras e tabelas
Tabela 5. Caracterização demográfica dos participantes com DRC em TRS.
Grupo total
n=149 (%)
Sexo
Masculino
96 (64,4)
Feminino
53 (35,6)
Idade, anos
58,1 ± 14,9
Faixa etária
Adulto
79 (53)
Idoso
70 (47)
Raça/Cor
Branca
36 (24,2)
Preta
18 (12,1)
Parda
89 (59,7)
Amarela
3 (2)
Indígena
2 (1,3)
Sem registro
1 (0,7)
Procedência
Capital
94 (63,1)
Interior
55 (36,9)
Escolaridade
Sem instrução
5 (3,4)
Ensino fundamental incompleto
47 (31,5)
Ensino fundamental completo
7 (4,7)
Ensino médio incompleto
14 (9,4)
Ensino médio completo
35 (23,5)
Ensino superior incompleto
14 (9,4)
Ensino superior completo
27 (18,1)
Estado civil
Casado/União estável/Com companheiro
102 (68,5)
Solteiro/Sem companheiro
47 (31,5)
Crença religiosa
Não
16 (10,7)
Sim
133 (89,3)
Renda familiar
>3 salários mínimos
64 (43)
<3 salários mínimos
85 (57)
Dados categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. Dados
quantitativos expressos em média ± desvio padrão. DRC: doença renal crônica, TRS: terapia renal
substitutiva.
79
Tabela 6. Caracterização dos hábitos de vida dos participantes com DRC em TRS.
Grupo total
n=149 (%)
Etilismo
Não
136 (91,3)
Sim
11 (7,4)
Sem registro
2 (1,3)
Ex-etilismo
Não
71 (47,7)
Sim
74 (49,7)
Sem registro
4 (2,7)
Tabagismo
Não
140 (94)
Sim
5 (3,4)
Sem registro
4 (2,7)
Ex-tabagismo
Não
88 (59,1)
Sim
58 (38,9)
Sem registro
3 (2)
Uso pregresso ou atual de droga ilícita
Não
144 (96,6)
Sim
2 (1,3)
Sem registro
3 (2)
Dados categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. DRC: doença
renal crônica, TRS: terapia renal substitutiva.
Tabela 7. Presença de doenças associadas (DM, HAS, obesidade, cardiopatia e outras), cirurgias prévias e
histórico da Covid-19 dos participantes com DRC em TRS.
Grupo total
n=149 (%)
DM
68 (45,6)
Não
81 (54,4)
Sim
HAS
Não
16 (10,7)
Sim
133 (89,3)
Obesidade
111 (74,5)
Não
32 (21,5)
Sim
Cardiopatia
Não
113 (75,8)
Sim
36 (24,2)
Outras
Não
107 (71,8)
Sim
42 (28,2)
Cirurgias prévias
Não
40 (26,8)
Sim
97 (65,1)
Sem registro
12 (8,1)
Teve Covid 19
Não
88 (59,1)
Sim
51 (34,2)
Sem registro
10 (6,7)
Ddos categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. DM: diabetes
melitus, HAS: hipertensão arterial sistêmica, DRC: doença renal crônica, TRS: terapia renal
substitutiva.
80
Tabela 8. Cálculo do escore de RCV conforme a SBC, valores de CC, RCE e PCR dos participantes com DRC
em TRS.
Grupo total
n=149 (%)
Risco cardiovascular (SBC)
Risco alto
105 (70,5)
Risco muito alto
44 (29,5)
Risco cardiovascular (CC)
Sem risco
36 (24,2)
Risco aumentado
21 (14,1)
Risco muito aumentado
40 (26,8)
Sem registro
52 (34,9)
Risco cardiovascular (RCE)
Sem risco
27 (18,1)
Risco aumentado
70 (47)
Sem registro
52 (34,9)
Risco cardiovascular (PCR)
Risco baixo
32 (21,5)
Risco médio
10 (6,7)
Risco alto
45 (30,2)
Risco muito alto
49 (32,9)
Sem registro
13 (8,7)
Dados categóricos expressos como contagem absoluta e porcentagens entre parêntesis. RCV: risco
cardiovascular, SBC: Sociedade Brasileira de Cardiologia, CC: circunferência da cintura, RCE:
relação cintura estatura, PCR: proteína C reativa, DRC: doença renal crônica, TRS: terapia renal
substitutiva.
Tabela 9. Parâmetros laboratoriais dos participantes com DRC em TRS.
Hematócrito (%)
Grupo total
n=149
28,5 ± 6,6
Hemoglobina (g/dL)
9,6 ± 2,1
Rdw (%)
14,9 ± 1,3
Ureia inicial (mg/dL)
138 ± 35
Ureia final (mg/dL)
45 ± 21
Creatinina (mg/dL)
9,51 ± 3,06
Glicose (mg/dL)
121 (85 - 189)
Cálcio (mg/dL)
8,85 ± 1,03
Fosforo (mg/dL)
5,16 ± 1,78
Sódio (mmol/L)
139 ± 3
Potássio (mg/dL)
5,79 ± 1,14
TGP (U/L)
10 (7 - 15)
PCR (mg/L)
4,1 (2,38 - 13,43)
Ferro (mcg/dL)
58,56 (29,1 - 86)
Ferritina(ng/dL)
209 (69,4 - 389,78)
81
Saturação de transferrina (%)
27 (12,3 - 36,7)
CTLF (mcg/dL)
251,6 ± 54,3
Colesterol total (mg/dL)
141,8 ± 45,9
c-LDL (mg/dL)
75,8 ± 34,5
c-HDL (mg/dL)
37,7 ± 8,2
c-VLDL (mg/dL)
25,7 (17,2 - 40)
Triglicerídeos (mg/dL)
129 (86 - 198)
PTH (pg/mL)
403,5 (215,3 - 767,3)
Fosfatase alcalina (U/L)
93 (64,69 - 140,52)
Kt/V
Albumina (%)
1,29 ± 0,32
3,66 ± 0,26
Dados quantitativos expressos em média ± desvio padrão ou mediana e amplitude interquartil entre
parêntesis. DRC: doença renal crônica, TRS: terapia renal substitutiva.
82
ANEXOS
ANEXO A – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
PROFESSOR ALBERTO ANTUNES
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: I N T E R - R E L A Ç Ã O DO P E R F I L N U T R I C I O N A L ,
I N F L A M A T Ó R I O ECARDIOVASCULAR EM PACIENTES
RENAIS CRÔNICOS DIALÍTICOS
Pesquisador: MICHELLE JACINTHA CAVALCANTE OLIVEIRA
Área Temática:
Versão: 3
CAAE: 48138121.6.0000.0155
Instituição Proponente: EMPRESA BRASILEIRA DE SERVICOS HOSPITALARES - EBSERH
Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER
Número do Parecer: 5.047.663
Apresentação do Projeto:
O projeto em tela trata-se de uma pesquisa intitulada: Inter-relação do perfil nutricional,
inflamatório, mineralósseo e cardiovascular em pacientes renais crônicos dialíticos. A Doença
Renal Crônica (DRC) é definida como uma anormalidade na estrutura e/ou na função renal
presente por um período igual ou superior a três meses. Alguns pacientes apresentam risco
aumentado para o desenvolvimento da nefropatia crônica, como idosos, hipertensos, diabéticos,
portadores de doenças cardiovasculares e usuários de medicamentos nefrotóxicos. Trata-se de
uma enfermidade de caráter progressivo, de modo que, nos estágios finais da DRC, a
hemodiálise (HD) é o tratamento de substituição renal preconizado, cujo objetivo é fornecer a
remoção de solutos e fluidos urêmicos. Que tem por desiderato avaliar inter-relação do perfil
nutricional, inflamatório, mineral-ósseo e cardiovascular em pacientes renais crônicos
dialíticos. Propõe portanto, um estudo observacional do tipo transversal a ser realizado em
quatro etapas: 1ª consiste na coleta de dados em prontuários, aplicação de questionários
socioeconômicos e coleta de sangue; 2ª avaliação nutricional, incluindo testes de força/função
muscular; 3ª mensuração de citocinas inflamatórias e 4ª avaliação cardiovascular. Refere ainda
83
que a amostra será selecionada por conveniência. Os pesquisadores farão o levantamento dos
pacientes que estão em tratamento dialítico nos serviços citados e posteriormente farão uma
busca inicial de dados por meio dos prontuários. Após a verificação inicial, os pesquisadores
farão o convite e recrutamento dos participantes que foram selecionados previamente e que
atendem aos critérios de elegibilidade. Na oportunidade será apresentado o projeto ao paciente,
bem como os protocolos bioéticos de sua proteção,culminando na adesão através da assinatura
do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
Objetivo da Pesquisa:
# Objetivo Primário
Avaliar a inter-relação do perfil nutricional, inflamatório e cardiovascular em pacientes renais
crônicos dialíticos.
# Objetivos Secundários
Caracterizar o perfil socioeconômico, demográfico e clínico da população estudada;
Avaliar biomarcadores de controle glicêmico, perfil lipídico, função renal, filtração
glomerular, microelementos nos grupos estudados;
Avaliar a adequacidade de diálise nos grupos estudados;
Avaliar os biomarcadores de inflamação, PCR, IL-1 beta, IL-6 e TNF-, nos grupos estudados;
Mensurar o perfil nutricional e a composição corporal nos grupos estudados;
Quantificar a força/função muscular nos grupos estudados;Avaliar a função cardiovascular nos
grupos estudados;
Avaliar as correlações de alterações cardiovasculares com alterações de perfil nutricional e
força/função muscular nos grupos estudados;
Associar os escores nutricionais, cardiovasculares e musculares com marcadores inflamatórios
nos grupos estudados.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
# RISCOS
Os incômodos e possíveis riscos à saúde física e/ou mental dos participantes são mínimos, no
entanto, a coleta das amostras sanguíneas poderá causar algum desconforto, mas serão tomadas
todas as medidas necessárias para reduzir a dor da retirada de sangue. Além disso, o participante
poderá se sentir constrangido no momento da aplicação dos formulários e na avaliação da
composição corporal, no entanto, ambas as etapas serão realizadas em um ambiente calmo e
seguro para que o participante se sinta confortável. O exame ecocardiográfico seguirá todos os
protocolos adequados, não incorrendo também em aumento da morbidade destes pacientes,
sendo exames não invasivos.
# BENEFÍCIOS
Os benefícios da pesquisa são diversos, visto que será possível avaliar vários aspectos clínicos
e suas relações, que podem influenciar diretamente na morbimortalidade de pacientes em
diálise. Sendo assim, ter conhecimento sobre essas circunstâncias, de alguma maneira pode
proporcionar condições importantes para melhoria da qualidade de vida desse grupo de
pacientes.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
O presente estudo encontra-se de acordo com a Resolução 466/12.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
Sem óbices éticos.
Recomendações:
Sem óbices éticos.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
Sem óbices éticos.
Considerações Finais a critério do CEP:
84
Ilma pesquisadora, lembre-se que segundo as resoluções vigentes (Resolução CNS 466/12 e
510/16):
O Sujeito da pesquisa tem a liberdade de recusar-se a participar ou de retirar seu consentimento
em qualquer fase da pesquisa, sem penalização alguma e sem prejuízo ao seu cuidado e deve
receber cópia do TCLE, na íntegra, por ele assinado, a não ser em estudo com autorização de
declínio;
V.Sª. deve desenvolver a pesquisa conforme delineada no protocolo aprovado e descontinuar o
estudo somente após análise das razões da descontinuidade por este CEP, exceto quando
perceber risco ou dano não previsto ao sujeito participante ou quando constatar a superioridade
de regime oferecido a um dos grupos da pesquisa que requeiram ação imediata;
O CEP deve ser imediatamente informado de todos os fatos relevantes que alterem o curso
normal do estudo. É responsabilidade do pesquisador assegurar medidas imediatas adequadas
a evento adverso ocorrido e enviar notificação a este CEP e, em casos pertinentes, à ANVISA;
Eventuais modificações ou emendas ao protocolo devem ser apresentadas ao CEP de forma
clara e sucinta, identificando a parte do protocolo a ser modificada e suas justificativas. Em caso
de projetos do Grupo I ou II apresentados anteriormente à ANVISA, o pesquisador ou
patrocinador deve enviá-las também à mesma, junto com o parecer provatório do CEP, para
serem juntadas ao protocolo inicial;
Seus relatórios parciais e final devem ser apresentados a este CEP, no decorrer da pesquisa (até
no máximo 9 meses do seu início) e ao seu término. A falta de envio de, pelo menos, o relatório
final da pesquisa implicará em não recebimento de um próximo protocolo de pesquisa de
vossa autoria.
O cronograma previsto para a pesquisa será executado caso o projeto seja APROVADO pelo
Sistema CEP/CONEP, conforme Carta Circular nº. 061/2012/CONEP/CNS/GB/MS (BrasíliaDF, 04 de maio de 2012).
Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:
Tipo Documento
Arquivo
Postagem
Autor
Situação
Informações Básicas
do Projeto
Outros
PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_DO_P
ROJETO_1767156.pdf
Carta_anuencia_laboratorio.pdf
Carta_resposta_CEP.pdf
Declaração de
Instituição e
Infraestrutura
Declaração de
Instituição e
Infraestrutura
Outros
Carta_hospital_veredas.pdf
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
Outros
03/10/2021
20:10:19
03/10/2021
20:09:34
03/10/2021
19:56:31
03/10/2021
19:53:39
Carta_unirim.pdf
03/10/2021
19:53:23
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
POP_CEP_HUPAA.pdf
TCLE_CEP_HUPAA.pdf
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
TCLE / Termos de
Assentimento /
Justificativa de
Ausência
Projeto Detalhado /
Brochura
Investigador
Declaração de
Instituição e
Infraestrutura
03/10/2021
19:52:54
03/10/2021
19:51:27
Projeto_DRC_2021_CEP_HUPAA.pdf
03/10/2021
19:51:10
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
Declaracao_HU.pdf
16/06/2021
20:01:48
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
Aceito
Aceito
Aceito
Aceito
85
Declaração de
Pesquisadores
EXPLICITACAO_RESPONSABILIDADE
S.pdf
09/06/2021
18:21:43
MICHELLE JACINTHA
CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
Declaração de
Manuseio Material
Biológico /
Biorepositório /
Biobanco
Folha de Rosto
MATERIAL_BIOLOGICO.pdf
09/06/2021 MICHELLE JACINTHA
18:20:56 CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
FOLHA_ROSTO.pdf
09/06/2021 MICHELLE JACINTHA
18:19:03
CAVALCANTE OLIVEIRA
Aceito
Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:
Não
MACEIO, 19 de Outubro de 2021
Assinado por: Janaina Salmos (Coordenadora)
86
ANEXO B – QUESTIONÁRIO DE RISCO CARDIOVASCULAR - SBC
MUITO ALTO RISCO CARDIOVASCULAR
PRESENÇA DE ATEROSCLEROSE SIGNIFICATIVA (OBSTRUÇÃO ≥ 50%) COM
OU SEM EVENTOS CLÍNICOS EM TERRITÓRIO CORONÁRIO,
CEREBROVASCULAR OU VASCULAR PERIFÉRICO? ( ) SIM ( ) NÃO
ALTO RISCO CARDIOVASCULAR
PORTADOR DE DIABETES TIPOS 1 OU 2, COM LDL-C ENTRE 70 E 189 MG/DLE
PRESENÇA DE ER* OU DASC** ( ) SIM
( ) NÃO
Estratificadores de Risco (ER)
● Homem ≥ 48 anos de idade
● Mulher ≥ 54 anos de idade
● Diabetes diagnosticada há mais de 10 anos
● Histórico familiar de parente de primeiro grau com DCV prematura (< 55 anos para
homem e < 65 anos para mulher)
● Tabagismo (pelo menos um cigarro no último mês)
● Hipertensão Arterial
● Síndrome Metabólica
● TFG < 60 ml/min/1,73m²
● Albuminúria > 30 mg/g
Doença Aterosclerótica Sub-Clínica (DASC)
● Escore de Cálcio > 10
● Placa na Carótida
● Angio-tomo com placa
● ITB < 0,9
OU
PORTADOR DE ATEROSCLEROSE NA FORMA SUBCLÍNICA DOCUMENTADA
POR METODOLOGIA DIAGNÓSTICA:
● Ultrassonografia de carótidas com presença de placa > 1,5 mm;
● Índice tornozelo-braquial (ITB) < 0,9;
● Escore de cálcio coronário (CAC) > 10 unidades Agatston
● Presença de placas ateroscleróticas na angiotomografia de coronárias
● LDL-c entre 70 e 189 mg/dL, com escore de risco global do sexo masculino > 20% e >
10% para o sexo feminino( ) SIM
( ) NÃO
OU
ANEURISMA DE AORTA ABDOMINAL ( ) SIM
( ) NÃO
OU
DCR DEFINIDO POR TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR < 60 ML/MIN, EM
FASE NÃO-DIALÍTICA ( ) SIM ( ) NÃO
OU
PACIENTES COM LDL-C ≥ 190 MG/DL ( ) SIM
( ) NÃO
OU
HOMEM COM ESCORE DE RISCO GLOBAL > 20% ( ) SIM
OU
MULHER COM ESCORE DE RISCO GLOBAL > 10% ( ) SIM
( ) NÃO
( ) NÃO
87
INTERMEDIÁRIO RISCO CARDIOVASCULAR
PACIENTE COM DIABETES, MAS SEM FATORES ER OU DE DASC( ) SIM
NÃO
OU
()
PACIENTES DO SEXO MASCULINO COM ESCORE DE RISCO GLOBAL DE 5 A
20% ( ) SIM ( ) NÃO
OU
PACIENTES DO SEXO FEMININO COM ESCORE DE RISCO GLOBAL DE 5 A
10% ( ) SIM ( ) NÃO
BAIXO RISCO CARDIOVASCULAR
HOMENS COM ESCORE DE RISCO GLOBAL < 5% ( ) SIM
OU
( ) NÃO
MULHERES COM ESCORE DE RISCO GLOBAL < 5% ( ) SIM
( ) NÃO