Dissertação - Camila Modesto.pdf
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
Camila Modesto Nacife Adame
Estimativa do ritmo de filtração glomerular em pacientes obesos: análise
comparativa entre fórmulas
Maceió
2021
2
CAMILA MODESTO NACIFE ADAME
Estimativa do ritmo de filtração glomerular em pacientes obesos: análise comparativa
entre fórmulas
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em
Ciências Médicas da Universidade Federal de Alagoas –
UFAL, como parte das exigências para a obtenção do título
de Mestre em Ciências Médicas.
Área de Concentração: Epidemiologia, Fisiopatologia e
Terapêutica em Ciências Médicas
Orientador: Prof. Dr. Flávio Teles de Farias Filho
Maceió
2021
3
4
Folha de Aprovação
Camila Modesto Nacife Adame
Estimativa do ritmo de filtração glomerular em pacientes obesos: análise comparativa entre
fórmulas
Dissertação submetida ao corpo docente do
Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas da Universidade Federal de Alagoas e
aprovada em 26 de agosto de 2021.
_____________
___
Flávio Teles de Farias Filho
Universidade Federal de Alagoas/ Faculdade de Medicina
Orientador
Banca Examinadora:
_______________________________________________
Michele Jacintha Cavalcante Oliveira
Universidade Federal de Alagoas/Faculdade de Medicina
Examinador interno
________________________________________________
Thiago Sotero Fragoso
Universidade Federal de Alagoas/Faculdade de Medicina
Examinador interno
___________________
_________________
Valfrido Leão de Melo Neto
Universidade Federal de Alagoas/Faculdade de Medicina
Examinador interno
5
Eu gostaria de dedicar este sonho realizado aos meus pais, meus melhores amigos e
incentivadores. São eles que me estendem a mão quando preciso, que me dão força quando
fraquejo, que veem capacidade em mim quando eu mesma desconfio se consigo ir adiante;
fazem-me quebrar as barreiras que por vezes me limitam e me propulsionam para ter a certeza
de que nada é impossível para quem tem força de vontade. São eles que me incentivam a lutar
contra a mediocridade de espírito, a ser uma pessoa correta, justa e uma excelente profissional.
Pai, mãe, hoje o meu sentimento é de gratidão por vocês estarem sempre ao meu lado e por
serem os pais mais incríveis que eu poderia ter. Quem dera se, por um descuido, Deus lhes
fizessem eternos. Eu amo vocês infinitamente. Obrigada por tudo.
6
AGRADECIMENTOS
A Deus, que está sempre comigo e mantém minha fé inabalável;
Aos pacientes por terem aceitado participar deste projeto, contribuindo de maneira tão genuína
para o avanço da ciência;
Ao meu marido, companheiro de vida, que está ao meu lado nos dias alegres e tristes, que me
apoia e torna a caminhada mais leve. Ele que foi fundamental para a conclusão deste mestrado,
por ser o melhor pai que nosso filho poderia ter; que está sempre de corpo e alma, dedicandose a nossa família, o que me possibilita chegar ainda mais longe. Te amo, meu amor. Obrigada
por tudo e por tanto;
Ao meu filho Arthur, que chegou em minha vida para colori-la, transbordá-la de amor e, assim,
fazendo com que tudo fizesse sentido;
Ao meu orientador, Dr. Flávio Teles, por acreditar em mim, pela sua disponibilidade para
compartilhar conhecimentos, sua calma e paciência;
A todos os professores que passaram pela minha vida e me tornaram uma professora, médica e
ser humano melhor. Em especial ao meu mestre Ricardo Carneiro, professor excepcional da
Universidade Federal Fluminense, que transformou a minha vida após ser sua residente.
7
Você tem que olhar para a frente e pensar
positivamente. Não deixe que os pensamentos
negativos te dominem. Todo dia quando acordar
agradeça a Deus por mais um dia de vida saudável. Se
vierem pensamentos negativos: cante, assovie ou ouça
uma bela canção. Quem canta seus males espanta.
Você é feliz e tem um belo futuro.
Luiz Augusto Nacife de Almeida
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RESUMO
Introdução: A obesidade e a Doença Renal Crônica (DRC) são dois graves problemas para a
saúde pública mundial e caminham lado a lado, visto que a obesidade é um reconhecido fator
de risco para o desenvolvimento e a progressão da DRC. A avaliação da função renal por meio
da estimativa do Ritmo de Filtração Glomerular (RFG) é um desafio em pacientes portadores
de obesidade, uma vez que há dados conflitantes sobre a acurácia das fórmulas atualmente
disponíveis nesta população. Objetivo: Comparar diversas fórmulas utilizadas para estimar o
RFG em indivíduos obesos em diferentes faixas de Índice de Massa Corpórea (IMC) e função
renal, avaliar a influência do peso ideal e da área de superfície corpórea (ASC) sobre elas e
comparar os resultados obtidos pelos cálculos com o clearance de creatinina na urina de 24h.
Métodos: Estudo transversal e analítico realizado em um único centro de nefrologia com
indivíduos maiores de 18 anos que possuíam diagnóstico de obesidade e diferentes graus de
disfunção renal. Avaliou-se a medida direta do RFG pela depuração da creatinina em urina de
24h e o RFG estimado pela creatinina plasmática por diversas fórmulas, utilizando-se o peso
atual, o peso ideal e a área de superfície corpórea calculada. Foram empregados o teste de
correlação de Pearson, gráficos de Bland-Altman, curvas ROC. As medidas de viés, viés
relativo (erro %), sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos, negativos e a
acurácia foram calculadas para todas as fórmulas. Considerou-se significativo p < 0,05. As
análises foram realizadas pelo programa SAS 9.4. Resultados: A amostra final foi composta
por 45 pacientes, sendo 51,11% homens com média de idade de 55,93 ± 11,39 anos; 66,67%
hipertensos e 40% diabéticos. A média de IMC foi 35,87 ± 4,62 kg/m2, sendo que a maioria foi
composta por obesos grau I (48,89%). O RFG medido pela urina de 24h teve média de 73,38 ±
35,92 ml/min/1.73m2. A fórmula que apresentou maior acurácia para os pacientes com
obesidade grau I foi a SalazarPI (% de erro = 2,30 ± 33,92) seguida da Cockroft-GaultPI (% de
erro = -2,84 ± 32,76). Para os portadores de obesidade grau II e III, a de maior acurácia foi a
CKD-EPI (% de erro = 3,84 ± 41,79) seguida de MDRD (% de erro = 4,00 ± 38,43). Ao utilizarse o peso ideal nas fórmulas Cockroft-Gault, Sobh e Salazar, o RFG médio se aproximou mais
da depuração de creatinina da urina de 24h. Na obesidade grau I Cockroft-Gault, ajustado pelo
peso ideal e pela ASC calculada, apresentaram menor viés do que a fórmula original. Nos graus
de obesidade II e III, a fórmula de menor viés foi SalazarPI. Na faixa de RFG < 60 ml/min, a
fórmula de maior acurácia foi a Salazar. Ao utilizarmos o peso ideal nas fórmulas, houve um
aumento da correlação de Pearson. Conclusão: Os resultados demonstram que, nesta amostra,
o uso do peso ideal melhorou o desempenho de Cockroft-Gault, sobretudo, na obesidade grau
I. Nos graus mais avançados de obesidade, CKD-EPI e MDRD apresentaram as melhores
performances.
Palavras-chave: obesidade; ritmo de filtração glomerular; área de superfície corpórea; peso
ideal.
9
ABSTRACT
Introduction: Obesity and Chronic Kidney Disease (CKD) are two relevant problems for public
health worldwide. Obesity is a recognized risk factor for the development and progression of
CKD. The assessment of renal function by estimating the Glomerular Filtration Rate (GFR) is
a challenge in patients with obesity, as there are conflicting data on the accuracy of the formulas
currently available in this population. Objective: Compare different formulas used to estimate
the GFR in obese individuals in different ranges of Body Mass Index (BMI) and renal function,
evaluate the influence of ideal body weight and body surface area (BSA) on them and compare
the results obtained by the calculations with 24-hour urine creatinine clearance. Methods:
Cross-sectional analytical study carried out in a single nephrology center, with individuals over
18 years old, who had a diagnosis of obesity and different degrees of renal dysfunction. Direct
measurement of GFR by 24-hour urine creatinine clearance and estimated GFR from plasma
creatinine by various formulas were evaluated, using current and ideal body weight and
calculated body surface area. Pearson's correlation test, Bland-Altman graphs, ROC curves
were used. Measures of bias, relative bias (error %), sensitivity, specificity, positive and
negative predictive values, and accuracy were calculated for all formulas. It was considered
significant p < 0.05. Analyzes were performed using the SAS 9.4 program. Results: The final
sample consisted of 45 patients, 51.11% men, with a mean age of 55.93 ± 11.39 years; 66.67%
hypertensive and 40% diabetic. The mean BMI was 35.87 ± 4.62 kg/m2, and the majority was
composed of grade I obese individuals (48.89%). The GFR measured by 24-hour urine had a
mean of 73.38 ± 35.92 ml/min/1.73m2. The formula that showed greater accuracy for patients
with grade I obesity was SalazarPI (% error = 2.30 ± 33.92), followed by Cockroft-GaultPI (%
error = -2.84 ± 32.76). For patients with grade II and III obesity the most accurate was CKDEPI (% error = 3.84 ± 41.79) followed by MDRD (% error = 4.00 ± 38.43). When using the
ideal body weight in the Cockroft-Gault, Sobh, and Salazar formulas, the mean GFR was closer
to the 24-hour urine creatinine clearance. In grade I obesity Cockroft-Gault adjusted for ideal
body weight and calculated AUC showed less bias than the original formula. In obesity grades
II and III, the formula with the least bias was SalazarPI. In the range of RFG < 60 ml/min, the
most accurate formula was Salazar. When using the ideal weight in the formulas there was an
increase in the Pearson correlation. Conclusion: The results demonstrate that in this sample the
use of ideal body weight improved Cockroft-Gault performance, especially in grade I obesity.
In more advanced grades of obesity CKD-EPI and MDRD showed the best performance.
Keywords: obesity; glomerular filtration rate; body surface area; ideal body weight.
10
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1. Fluxograma do estudo...............................................................................................41
Figura 2. Gráficos de dispersão entre os valores de RFG estimados pelas diferentes fórmulas e
o clearance de creatinina na urina de 24h..................................................................................46
Figura 3. Graus de viés das diferentes fórmulas na obesidade grau I.......................................52
Figura 4. Graus de viés nas diferentes fórmulas na obesidade grau II e III...............................52
Figura 5. Graus de viés relativo (erro %) das diferentes fórmulas na obesidade grau I..............54
Figura 6. Graus de viés relativo (erro %) das diferentes fórmulas na obesidade grau II e III....54
Figura 7. Gráfico de Bland-Altman de SalazarPI na obesidade grau I........................................55
Figura 8. Gráfico de Bland-Altman de Cockroft-GaultPI na obesidade grau I...........................56
Figura 9. Gráfico de Bland-Altman de CKD-EPI na obesidade grau II e III.............................56
Figura 10. Gráfico de Bland-Altman de MDRD na obesidade grau II e III...............................56
Figura 11. Curvas ROC das seis fórmulas que apresentaram melhor desempenho....................59
Figura 12. Fluxograma da sequência de escolha das fórmulas com melhores desempenhos...60
11
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Exemplos de como a área de superfície corpórea afeta a interpretação do Ritmo de
Filtração Glomerular (adaptado de CHANG et al., 2018).................................................................32
Tabela 2 - As principais fórmulas para estimativa de RFG e suas características ..................36
Tabela 3 - Fórmulas utilizadas no estudo ................................................................................39
Tabela 4 - Dados gerais da amostra ........................................................................................42
Tabela 5 - Valores do RFG com diferentes fórmulas de acordo com o grau de obesidade.....43
Tabela 6 - Distribuição de frequências de RFG de acordo com a classificação de KDIGO....44
Tabela 7 - Correlação de Pearson das 7 equações usadas com a depuração de creatinina na
urina de 24h de acordo com os graus de IMC...........................................................................45
Tabela 8 - Viés (erro preditivo médio) das fórmulas estudadas de acordo com os graus de
obesidade...................................................................................................................................51
Tabela 9 - Viés relativo (% de erro), conforme erro preditivo médio das diferentes fórmulas, de
acordo
com
o
grau
de
obesidade...................................................................................................................................55
Tabela 10 - Desempenho das diferentes equações para diagnóstico de DRC (RFG <
60ml/min)..................................................................................................................................61
12
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ABESO
Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da
Síndrome Metabólica
AINEs
Anti-inflamatórios não esteroidais
AgRP
Proteína relacionada ao gene Agouti
alfa-MSH
Hormônio alfa-estimulante dos melanócitos
ASC
Área de superfície corpórea
BRA
Bloqueador do receptor de angiotensina II
CART
Transcritos relacionados a cocaína e anfetamina
CG
Cockroft-Gault
CRH
Hormônio liberador de corticotrofina
CKD-EPI
Chronic kidney disease epidemiology collaboration
DRC
Doença renal crônica
DXA
Absorciometria por raios-x de dupla energia
EDTA
51Cr-ácido etilenodiaminotetraacético
EMA
European Medicines Agency
EUA
Estados Unidos da América
FDA
Food and Drug Administration
GESF
Glomeruloesclerose focal se segmentar
GH
Hormônio do crescimento
IECA
Inibidores da enzima de conversão da angiotensina
IGF-1
Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1
IMC
Índice de massa corpórea
IRA
Insuficiência renal aguda
IRC
Insuficiência renal crônica
KDOQI
Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
MCH
Hormônio concentrador de melanócitos
13
MCQ
Equação quadrática da clínica Mayo (MCQ)
MDRD
Modification of diet in renal disease
NHANES
National Health and Nutrition Examination Survey
NPY
Neuropeptídeo Y
OMS
Organização Mundial de Saúde
PA
Pressão arterial
PI
Peso ideal
POMC
Pró-opiomelanocortina
RFG
Ritmo de filtração glomerular
ROS
Espécies reativas de oxigênio
SNC
Sistema nervoso central
SRAA
Sistema renina angiotensina aldosterona
VEGF
Fator de crescimento do endotélio vascular
99m Tc-DTPA
Ácido dietilenotriaminopentacético
14
SUMÁRIO
1.
INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 15
2.
OBJETIVOS: .................................................................................................................... 19
2.1.
Objetivo Geral ............................................................................................................... 19
2.2.
Objetivos Específicos .................................................................................................... 19
3.
REVISÃO DE LITERATURA ........................................................................................ 20
4.
METODOLOGIA............................................................................................................. 37
5.
PRODUTOS ..................................................................................................................... 61
6.
CONCLUSÕES ................................................................................................................ 62
7.
LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS ................................................................................. 64
REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 65
APÊNDICES ............................................................................................................................ 71
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .............................................. 71
APÊNDICE B - Formulário de Avaliação Clínica ................................................................... 74
ANEXO .................................................................................................................................... 75
ANEXO A – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa ............................................................ 75
15
1. INTRODUÇÃO
A obesidade é um dos distúrbios metabólicos mais prevalentes do século XXI.
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), entre 1975 e 2016 a prevalência
mundial triplicou e estima-se que, atualmente, 650 milhões de pessoas possuam a doença. Sua
crescente epidemia gera consequências importantes em saúde pública e individual como
diabetes, complicações cardiovasculares, câncer, asma, distúrbios do sono, disfunção hepática,
disfunção renal e infertilidade. No Brasil, houve um aumento de 67,8% entre os anos 2006 e
2018, representando uma prevalência de 19,8% neste último. Atualmente no país, 20,7% das
mulheres e 18,7% dos homens têm obesidade (MANNA e JAIN, 2015; OMS, 2020; ABESO,
2021).
Estimativas populacionais demonstram que há no mundo 850 milhões de pessoas com
doença renal decorrente de diversas etiologias. A sua forma crônica causa pelo menos 2,4
milhões de mortes anualmente; no Brasil, em torno de dez milhões de pessoas possuem a
doença. Em vários outros países sua prevalência vem aumentando devido ao envelhecimento
populacional, decremento do estilo de vida saudável e da crescente epidemia de obesidade
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2020).
A etiologia da obesidade é complexa e multifatorial: decorre da interação de fatores
genéticos, ambientais e de estilo de vida. É certo que a diminuição da atividade física e o
aumento do consumo de alimentos de alta densidade calórica são fatores determinantes para o
sobrepeso (DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE, 2016). Em humanos, diversos
outros fatores, como de recompensa e emocionais, desempenham papel na ingestão de
alimentos, além da fome (APOVIAN et al., 2015).
A doença, não associada às síndromes genéticas, possui herança poligênica e o
ambiente apresenta papel
fundamental
nos
indivíduos
geneticamente susceptíveis
(DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE, 2016). Assim, padrões alimentares ao
longo da vida têm um forte papel no desenvolvimento de doenças crônicas, incluindo diabetes
e hipertensão arterial – os principais fatores de risco de doença renal em estágio dialítico
(CÂMARA et al., 2017).
Para defini-la, a OMS utiliza o índice de massa corpórea (IMC) – medida do peso
corporal ajustado para a altura, sendo peso medido em kg e altura em m2 – cálculo de
interpretação simples e de melhor correlação com outras estimativas de adiposidade, além de
eliminar a necessidade de tabelas de peso/altura para gêneros específicos. Este baseia-se na
16
observação de que o peso corporal é proporcional à altura ao quadrado em adultos com
composição anatômica preservada (BRAY et al., 2018).
Estudos com modelos humanos e com animais demonstram a associação entre
obesidade e doença renal em estágio dialítico mesmo após ajustes para hipertensão arterial
sistêmica e diabetes mellitus (MUNUSAMY et al., 2015). Em torno de 50% dos pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 irão desenvolver DRC, sendo a obesidade responsável pelo aumento de
23% no risco (TAHERGORABI et al., 2016).
O rim e o tecido adiposo do indivíduo obeso secretam hormônios e citocinas próinflamatórias tais como angiotensina II e leptina, entre outras adipocitocinas com efeitos em
podócitos, células mesangiais e tubulares que também expressam receptores de insulina e
leptina, cruciais para a manutenção da permoseletividade celular. Quanto maior o tecido
adiposo, maior é a circulação destas substâncias e
da síndrome inflamatória;
concomitantemente, a obesidade está relacionada, dentre outras alterações, ao surgimento de
glomeruloesclerose e atrofia túbulo-intersticial. (COWARD e FORNONI, 2015).
O excesso de peso é comumente acompanhado de outros componentes da síndrome
metabólica e da resistência insulínica que sinergicamente podem induzir ao aparecimento de
lesão renal ou exacerbar patologias pré-existentes. A maioria destas são possivelmente
respostas compensatórias ao aumento sistêmico na demanda energética (TSUBOI et al., 2017).
A sua associação com a taxa de progressão da doença renal crônica (DRC) é relacionada a
muitos fatores como hiperfiltração, hipertensão glomerular e hiperativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) (BOUQUEGNEAU et al., 2015).
O termo “função renal” engloba a filtração glomerular, o transporte tubular de água e
solutos e a função renal endócrina (síntese e degradação de hormônios). No entanto, a atual
visão sobre a mensuração da função renal ainda é “glomerulocêntrica”, ou seja, baseada em
métodos que avaliam de forma direta ou indireta a filtração glomerular.
A importância de se obter cálculos precisos da filtração glomerular na população geral
e em indivíduos portadores de obesidade é a de realizar o rastreio precoce da disfunção renal
em grupos de risco, evitar a progressão de possíveis danos já instalados, ajustar a dose de
medicamentos que possuam depuração renal, dentre outras (BOUQUEGNEAU et al., 2015).
Este tema torna-se ainda mais desafiador pois, segundo dados obtidos de estudos em população
norte-americana, a média de IMC dos pacientes que entram em diálise está aumentando 2 vezes
mais rápido do que o IMC da população geral (RIGALLEAU et al., 2007). Na coorte
17
retrospectiva desenhada por BROWN e col. (2015), cada unidade de aumento do IMC
aumentou o risco de indicação de diálise em 7% destes (BROWN et al., 2015).
Na avaliação da função renal, os métodos considerados mais precisos são os baseados
na eliminação de compostos que são livremente filtrados e pouco reabsorvidos e secretados e,
desta forma, refletem bem o Ritmo de Filtração Glomerular (RFG). Entre eles destaca-se o
clearance urinário de inulina, EDTA e iotalamato. No entanto, esses métodos são bastante
complexos para serem realizados de rotina. Desta forma, na prática clínica o RFG é estimado
utilizando-se fórmulas desenvolvidas por estudos em grandes populações e que utilizam, mais
comumente, a creatinina plasmática (KDIGO, 2012). Os níveis desta substância são
dependentes da massa muscular e, nos indivíduos obesos, há desproporção entre massa magra
e tecido adiposo, tornando os valores da creatinina sérica, neste subgrupo, erráticos
(FERNÁNDEZ et. al., 2017).
Uma alternativa rotineiramente disponível para avaliação da função renal é a
depuração de creatinina na urina de 24h. Este método, embora seja uma forma direta de medida,
é reservado para situações especiais devido ao risco de erro na coleta por parte do paciente
(KDIGO, 2012).
Há algumas décadas foram iniciados estudos que visavam desenvolver fórmulas que
estimassem de forma mais precisa a filtração glomerular. Todas estas até hoje desenvolvidas
foram primeiro testadas em grandes populações, a maioria delas com dados dos Estados Unidos,
e em populações com diferentes graus de disfunção renal e de índice de massa corpórea.
Muitas destas fórmulas utilizam peso corpóreo ou fazem ajustes para a área de superfície
corpórea (ASC) e foram desenvolvidas por meio de estudos em populações não exclusivamente
de indivíduos obesos e, desta forma, podem subestimar ou superestimar os resultados da função
renal nesta população (LEMOINE et al., 2014). Como a maioria das fórmulas se baseia no peso
ou na superfície corpórea e foram desenvolvidas em indivíduos não obesos, alguns estudos
tentaram ajustar as fórmulas já existentes ou validar novas fórmulas para a população obesa.
É frequente a prática de se ajustar o Ritmo de Filtração glomerular (RFG) para a área
de superfície corpórea, multiplicando-se o resultado por 1,73 m2, média dos americanos de 25
anos no ano de 1928, com o intuito de normalizar populações de tamanho diferentes. No
entanto, há evidências de que a área de superfície corpórea está aumentando ao longo dos anos.
Mais recentemente, em um estudo realizado nos Estados Unidos pelo National Health and
Nutrition Examination Survey (2011-2014), foi demonstrado que as mulheres possuem em
18
torno de 1,81 m2 e os homens 2,05 m2 de ASC (NHANES, 2018). Além disso, já foi
demonstrado que o ajuste para a ASC de 1,73 m2 em indivíduos obesos implica em resultados
do RFG substancialmente menores, o que poderia reduzir o diagnóstico de hiperfiltração
glomerular, processo fisiopatológico já bem demonstrado na obesidade (CHANG et al., 2018).
Nas fórmulas que utilizam peso, o uso do peso atual de um paciente obeso leva à
superestimação do resultado. Desta forma, o certo seria ajustar o peso de pacientes obesos para
o seu peso ideal. A definição do peso magro, ou seja, peso livre de tecido adiposo, é complexo
e custoso para ser aplicado de rotina. Passou-se, então, a utilizar, portanto, algoritmos para se
calcular o “peso ideal” que corresponderia a este com maior praticidade. Devine, em 1974,
utilizando regressões lineares, projetou pesos mais adequados de acordo com a altura dos
indivíduos (PAI e PALOUCEK, 2000; NAFIU et al., 2019). Além desta, diversas outras
fórmulas de cálculo de peso ideal são encontradas na literatura. Uma das mais simples e
considerada de boa acurácia é a equação baseada no IMC, que estima o peso ideal de acordo
com o valor de eutrofia para ambos os sexos.
Logo, faz-se necessário métodos precisos, reproduzíveis e simples, adequados para
medições repetidas para avaliar a função renal nestes pacientes. Até o presente momento
desconhecemos estudos brasileiros multicêntricos que tenham analisado o comportamento das
diferentes fórmulas utilizadas no cálculo do RFG em indivíduos obesos. Esta pesquisa tem
como objetivos analisar as fórmulas mais utilizadas para estimar a filtração glomerular,
demonstrando as diferenças encontradas de acordo com os ajustes para o peso ideal e a
superfície corpórea em uma população de indivíduos obesos residentes em Alagoas, com e sem
doença renal crônica, à luz do conhecimento mais atual sobre os melhores métodos de
mensuração de função renal nesta população. As informações obtidas no presente estudo podem
trazer mais conhecimento para o manejo desta situação clínica, tornando-se cada vez mais
frequente.
19
2.
OBJETIVOS:
2.1.
Objetivo Geral
•
Comparar métodos de cálculo de filtração glomerular em indivíduos obesos com e sem
doença renal crônica.
2.2.
Objetivos Específicos
•
Avaliar a influência do peso ideal e da área de superfície corpórea nas fórmulas;
•
Comparar os métodos em diferentes faixas de IMC e RFG;
•
Confrontar os resultados obtidos pelas fórmulas com o clearance de creatinina da urina
de 24 horas.
20
3.
REVISÃO DE LITERATURA
3.1 TECIDO ADIPOSO: UM ÓRGÃO ENDÓCRINO
Na obesidade, há uma desregulação neuroendócrina culminando em alterações na
balança energética ingesta x gasto calórico. Centros de controle no sistema nervoso central
(SNC), particularmente no hipotálamo e tronco cerebral, recebem sinais do intestino, do tecido
adiposo, do fígado e do pâncreas. Durante a alimentação, hormônios intestinais são secretados
e sinalizam saciedade, sendo eles o peptídeo YY, a colecistocinina, o polipeptídeo inibitório
gástrico e o GLP-1. A grelina, secretada pelo estômago, possui efeitos orexigênicos, e a leptina,
secretada pelo tecido adiposo, tem ações anorexigênicas, que inibe o neuropeptídeo Y e ativa a
pró-opiomelanocortina (POMC) no núcleo arqueado, resultando na redução da ingesta
alimentar e no aumento do gasto energético. A obesidade cursa com níveis elevados de leptina
e a resistência a sua ação. (APOVIAN et al., 2015).
O estilo de vida moderno pode gerar desequilíbrio em alguns sistemas e vias: o
estresse, por exemplo, interfere no apetite em razão da produção de endocanabinoides com
estímulo ao núcleo accumbens gerando, consequentemente, a busca de comida mais palatável
e calórica; outro fator é a redução no número de horas de sono que, de maneira crônica, resulta
no desbalanço e na diminuição da secreção de leptina e TSH, aumenta os níveis de grelina,
diminui a tolerância à glicose e tem, como consequência, aumento do apetite. A melatonina,
secretada na glândula pineal, além dos efeitos cronobióticos possui ação necessária para a
síntese, a secreção e a ação da insulina, ademais, atuam na expressão de GLUT4 e na
fosforilação do receptor de insulina e de substratos intracelulares da sua via de sinalização.
Outra causa são os disruptores endócrinos, substâncias produzidas industrialmente que podem
afetar as funções endócrinas, perturbar a regulação hormonal endógena e causar ganho de peso
por meio de múltiplas vias (ABESO, 2016).
Munusamy et al. estudaram camundongos obesos e normotensos na presença e na
ausência de hiperleptinemia, a fim de determinar as alterações renais causadas pela obesidade.
Os resultados deste estudo evidenciaram que grande quantidade de tecido adiposo é ligada ao
aumento do RFG e excreção de albumina, proporcionalmente ao aumento percentual do
depósito de gordura intra-renal (p < 0,05). Não foi encontrada infiltração macrofágica e lesão
renal importante em ambos os grupos, apenas mudanças sutis nos glomérulos e na arquitetura
tubular renal. Possivelmente fatores metabólicos, hormonais e hemodinâmicos, quando em
associação, poderiam explicar os danos renais apresentados (MUNUSAMY et al., 2015).
21
Indivíduos com excesso de peso tendem a apresentar concentrações séricas mais
baixas de fator de crescimento insulina-símile-1 (IGF-1), hormônio envolvido no crescimento
celular e que, a nível renal, aumenta o fluxo sanguíneo e o RFG. Também possui ação inibitória
na apoptose dos podócitos e nas células mesangiais e é um potente mitógeno. Reduções do GH
e IGF-1 já foram associadas a diminuições na filtração glomerular e no fluxo plasmático. Com
base nestas informações, o grupo de BANCU avaliou 80 pacientes obesos grau III (IMC médio
52.63 ± 8.71) que se submeteram à cirurgia bariátrica associada à biópsia renal. Todos possuíam
função renal normal e apresentavam diferentes tipos de lesões glomerulares atribuídas à
obesidade (n = 69). As concentrações séricas de IGF-1 foram dosadas antes da intervenção. Nos
resultados, os pacientes com lesão renal apresentavam níveis hormonais mais baixos quando
comparados aos pacientes sem lesão (p = 0,015). Este trabalho sugere que baixos níveis de IGF1 poderia ser um marcador precoce da presença de lesões renais ocultas neste subgrupo
(BANCU et al., 2016).
A obesidade é uma condição inflamatória crônica de baixo grau desempenhando papel
na gênese de muitas doenças. A gordura visceral produz citocinas pró-inflamatórias como o
fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-6 (IL-6) que podem induzir resistência
insulínica, promover disfunção endotelial microvascular, remodelamento e perda de
microvasos (TSUBOI et al., 2017). Além dos efeitos mecânicos adversos da maior massa
tecidual, a distribuição da gordura, preferencialmente no compartimento abdominal, prediz o
desenvolvimento de síndrome metabólica, diabetes mellitus tipo 2, risco de mortalidade
cardiovascular e DRC (BRAY et al., 2018). O tecido adiposo também pode modular seus
efeitos na mobilização e nas ações das células mesenquimais renais em relação à renovação
vascular, angiogênese patológica ou reparativa e dano tecidual (CHADE e HALL, 2016).
Neste contexto, há aumento do estresse oxidativo sistêmico e progressiva disfunção
renal microvascular. Paradoxalmente, é interessante ressaltar que o tecido adiposo também é
uma fonte de células-tronco mesenquimais que possuem a capacidade de modular o estresse
oxidativo, secretar diversas citocinas com efeitos imunomoduladores, angiogênicos, antiinflamatórios e antiapoptóticos. No entanto, estes pacientes desenvolvem lesão renal, sugerindo
a existência de mecanismos adicionais. O tecido adiposo também é fonte de VEGF, fator de
crescimento do endotélio vascular com importante ação angiogênica, além de estimular a
conversão de gordura branca em marrom e reduzir a resistência insulínica. Por outro lado,
isoformas inibitórias de VEGF, como o VEGF-165-b, também são reguladas positivamente na
obesidade, neutralizando os efeitos pró-angiogênicos. É possível que o tipo de obesidade
22
determine se o VEGF atuará de forma compensatória ou patológica na vasculatura dos rins
(CHADE e HALL, 2016).
Em modelos animais,
encontraram
aumentos significativos na densidade
microvascular cortical e medular desenvolvidas paralelamente com a inflamação intrarrenal. A
obesidade demonstrou, então, incrementar o RFG, o fluxo plasmático renal e a pressão capilar
intraglomerular. A neovascularização do rim obeso parece envolver um mecanismo
compensatório para sustentar a função renal vascular basal (TSUBOI et al., 2017). Em estudos
com humanos foi observado o aumento do fluxo nos glomérulos, no entanto, a identificação
deste mecanismo associado à obesidade é de importância clínica limitada e os efeitos adversos
da obesidade provavelmente não dependem apenas destes fatores. Na pesquisa desenvolvida
por Kasiske e colaboradores (1985), ratos Zucker obesos desenvolveram aumento da matriz
mesangial, glomerulomegalia e glomeruloesclerose mesmo na ausência do aumento do RFG,
de fluxo plasmático renal ou de acréscimo da pressão intraglomerular (CHANG et al., 2018;
KASISKE et al., 1985).
3.2 OBESIDADE COMO FATOR DE RISCO PARA DOENÇA RENAL CRÔNICA
Em 1974 foi reportado, pela primeira vez, a associação entre obesidade e síndrome
nefrótica. Na coorte de Framingham, o aumento em uma unidade no IMC foi associado a um
incremento de 20% na doença renal ao longo de um período de 20 anos de acompanhamento.
No estudo conduzido por Kambham e col. (2001) encontrou-se um progressivo aumento no
diagnóstico de glomerulopatia relacionada à obesidade de 0,2% entre os anos 1986 e 1990 para
2% nos anos de 1996 a 2000, ou seja, um aumento de 10 vezes na incidência da doença ao
longo de 15 anos, sendo chamada de “epidemia emergente” (MANNA e JAIN, 2015;
KAMBHAM et al., 2001).
Como mencionado, obesidade e síndrome metabólica são preditores de progressão
para doença renal crônica, aumento da morbimortalidade e redução da expectativa de vida.
Além de aumentar o risco de diabetes e HAS, que juntos são responsáveis por mais de 70% da
doença renal em estágio terminal, é também considerada um fator de risco independente para o
desenvolvimento de DRC e DRC estágio dialítico. Estudos de prevalência demonstram que a
doença renal crônica dobra nos obesos quando comparados aos indivíduos magros (CHADE e
HALL, 2016). Em coorte retrospectiva realizada com 320.252 adultos acompanhados por 2535 anos, a incidência de DRC estágio dialítico foi proporcional ao aumento do IMC, e esta
relação se manteve após o ajuste para idade, PA, diabetes, tabagismo e outras variáveis (HSU
et al., 2006).
23
Uma condição relatada há mais de 40 anos, denominada glomerulopatia e relacionada
à obesidade, possui critérios diagnósticos definidos como valores de IMC ≥ 30 kg/m2 e exclusão
de outras patologias. As histologias típicas são glomerulomegalia e glomeruloesclerose focal e
segmentar (GEFS). O aumento glomerular é resultado da hipertrofia compensatória de néfrons
individuais devido ao aumento das funções tubulares e glomerulares, além do acúmulo de
fluidos intra e extracelulares e de componentes lipídicos; os podócitos, em resposta, aumentam
seus pedicelos para cobrir a área expandida. Tal situação pode causar alterações em sua função
e uma consequente perda na seletividade das proteínas, descolamento celular e substituição por
depósitos de matriz. Clinicamente, a proteinúria isolada é o sintoma inicial na maioria dos
casos, e o curso clínico típico é de insuficiência renal proteinúrica estável ou lentamente
progressiva. Resultados a longo prazo demonstram progressão para DRC estágio dialítico de
10% a 33% dos pacientes (TSUBOI et al., 2017).
Numa fase inicial, a obesidade aumenta a reabsorção tubular renal ocasionando
hiperfiltração, pressões capilares glomerulares elevadas e hipertrofia glomerular. A longo
prazo, a tensão mecânica nos capilares glomerulares promove lesões e rarefação microvascular.
Como consequência, podem surgir alterações estruturais e funcionais das células mesangiais,
células tubulares proximais e podócitos, além de uma redução gradual no número de néfrons.
Em função do tecido adiposo que se acumula dentro e ao redor dos rins e o acúmulo intrarrenal
de matriz extracelular, o órgão é exposto a constantes forças compressivas que podem estimular
o SRAA, provocando aumento na pressão arterial. A significativa disfunção da
microvasculatura renal é paralela à inflamação crônica em indivíduos obesos. Disfunção e dano
dos pequenos vasos renais impactam negativamente a perfusão, levando à isquemia tecidual e
à ativação de derivados de hipóxia e fatores redox-sensíveis no rim, como o fator de crescimento
transformador-beta, fator de crescimento do tecido conjuntivo e dos fibroblastos, dentre outros
(CHADE e HALL, 2016).
A albuminúria pode ser encontrada antes mesmo da redução da função renal (KDIGO,
2012). Como mencionado previamente, a produção de angiotensinogênio, aldosterona e de fator
estimulador de aldosterona está aumentada nos adipócitos. Há incremento na expressão de
receptores de aldosterona nos podócitos glomerulares ocorrendo, assim, ativação intrarrenal do
SRAA, desempenhando papel no desenvolvimento da proteinúria renal associada à obesidade.
Em paralelo, os níveis elevados de ácidos graxos incrementam a oxidação destas substâncias
pelas mitocôndrias renais e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS; superóxido,
peróxido de hidrogênio, radical hidroxila e peróxidos lipídicos). Os ROS podem danificar as
24
proteínas desta organela, culminando em disfunção mitocondrial e menor produção de ATP.
Por ser um tecido altamente oxidativo, a fosforilação oxidativa menos eficiente resultará em
níveis reduzidos de energia nos rins e no não alcance da demanda de ATP por estas células
(MUNUSAMY et al., 2015).
O aumento da filtração é achado comum nas pessoas obesas, sendo impulsionado por
uma combinação de alta atividade simpática, exacerbação do SRAA e hiperinsulinemia.
Paralelamente, há aumento na reabsorção de sódio pelo túbulo proximal e alça de Henle e
distribuição reduzida para a mácula densa; há também vasodilatação significativa da arteríola
aferente e, consequentemente, estímulo à síntese de renina. O aumento da angiotensina II induz
constrição da arteríola eferente e a combinação com vasodilatação da aferente culmina em
hiperfiltração (CHADE e HALL, 2016).
Este aumento observado no RFG pode ser responsável pelo incremento da taxa de
depuração de medicamentos, reduzindo suas concentrações plasmáticas e impactando
diretamente na terapêutica (BOUQUEGNEAU et al., 2015).
3.3 DEFINIÇÃO DA OBESIDADE E PESO IDEAL NA PRÁTICA CLÍNICA
Obesidade é caracterizada como o acúmulo anormal ou excessivo de gordura que
apresenta risco à saúde (OMS, 2020). Para sua definição, a medida mais tradicional é o peso
ajustado para a altura. O IMC é o método mais utilizado na prática clínica, sendo o cálculo
realizado pela divisão do peso em Kg pela altura em metros elevada ao quadrado (kg/m2). É
simples, prático e não demanda custos. Porém, a composição corporal pode variar em função
do sexo, da idade, da etnia, do sedentarismo ou se se tratam de atletas. O ponto de corte para
adultos baseia-se na associação entre IMC e doenças crônicas/mortalidade. São eles: < 18,5
(baixo peso); 18,5-24,9 peso normal ou eutrófico; sobrepeso IMC de 25 a 29,9 Kg/m2;
obesidade grau I de 30 a 34,9 kg/m2; obesidade grau II de 35 a 39,9 kg/m2 e obesidade grau III
≥ 40,0 kg/m2 (DIRETRIZES BRASILEIRAS DE OBESIDADE, 2016).
O IMC, apesar de útil na avaliação de morbimortalidade, apresenta limitações como
método isolado. Primeiramente, ele é incapaz de distinguir o peso associado do músculo ou da
gordura; esta situação é particularmente preocupante em idosos, na qual a sarcopenia se faz
presente, e erroneamente podem ser classificados como apresentando o IMC saudável.
Ademais, não distingue a distribuição da gordura corporal, importante determinante do risco
metabólico. O recomendado é a combinação da medida da massa corporal associada à
distribuição do tecido adiposo (p. ex. circunferência de cintura) (BRAY et al., 2018).
25
Nem todos os pacientes acima de um determinado ponto de corte devem ser
automaticamente considerados doentes, assim como nem todos os abaixo deste limiar devem
ser considerados como “livres” de problemas de saúde. É uma ferramenta de triagem prática
para ajudar a identificar pessoas em risco de obesidade. Atualmente, a tendência é que este não
seja mais considerado um “diagnóstico” ou um definidor característico da doença. Além disso,
não há valores de IMC validados e estabelecidos para populações específicas. Uma definição
mais acurada de adiposopatia exigiria uma avaliação clínica completa de cada paciente por um
profissional de saúde qualificado por meio de anamnese, exame físico, além de exames
laboratoriais e de imagem, e este conjunto estabeleceria o diagnóstico. Há sistemas de
classificação como o Edmonton Obesity Staging System e o King’s Criteria nos quais inclui-se
a avaliação da saúde física, mental e funcional para caracterizar a gravidade da doença
(SHARMA e SCHERER, 2017).
Na avaliação antropométrica, o peso magro é definido como a combinação da massa
celular, água extracelular e tecido conjuntivo. Para sua avaliação, é necessário um modelo de
quatro compartimentos para medição do potássio corporal, da densidade mineral óssea, da água
e do carbono corporal total — procedimento complexo e custoso. Exames como a
absorciometria por raios-x de dupla energia (DXA) e a plestimografia por deslocamento de ar
são recursos precisos na avaliação da gordura corporal, porém caros para serem aplicados de
rotina na prática clínica. Uma técnica relativamente barata é a impedância bioelétrica, contudo
é um método que apresenta grandes variações interindividuais (PAI e PALOUCEK, 2000).
Havendo necessidade de aferições mais práticas, surgiu-se o “peso ideal” – ou o “peso
livre de gordura” –, historicamente designado como o peso associado à maior expectativa de
vida para uma determinada altura. Devine desenvolveu, em 1974, uma calculadora com este
fim baseado na depuração do antibiótico gentamicina e na observação do potencial de overdose
em obesos quando o cálculo era realizado com o peso corporal total. O princípio fundamental
subjacente à equação é de uma regressão linear que prevê o peso mais adequado para um
indivíduo a partir de sua altura (DEVINE, 1974). Uma versão revisada da fórmula, por
Robinson e Miller, foi desenvolvida há cerca de três décadas (ROBINSON e MILLER, 1983),
assim como ao longo dos anos diversas fórmulas foram propostas.
Entretanto, a média de peso dos americanos aumentou substancialmente desde então,
portanto, essas fórmulas mais antigas não possuem a mesma acurácia aplicável na população
americana contemporânea. Assim, a recomendação é que sejam utilizadas fórmulas derivadas
de tabelas de pesos mais atuais (NAFIU et al., 2019).
26
Ao utilizar-se o peso ideal, as limitações que se impõem são a ausência de um peso
que se aplique universalmente a todas as comorbidades e causas específicas de mortalidade,
bem como a interferência de fatores demográficos, etários e étnicos. As equações limitam-se a
um peso-alvo, enquanto muitos pesquisadores concordam que haja um intervalo de pesos que
denotam saúde para um mesmo indivíduo (PETERSON et al., 2016). Além disso, estas
fórmulas não distinguem, por exemplo, as mudanças na composição corporal que acompanham
a obesidade.
3.4 MÉTODOS DE MEDIDA DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR
O termo “função renal” engloba a filtração glomerular, o transporte tubular de água e
solutos ao longo do néfron e a função renal endócrina (síntese e degradação de hormônios). No
entanto, a atual visão sobre a mensuração da função renal ainda é baseada na filtração
glomerular, ou seja, em métodos que avaliam de forma direta ou indireta apenas o RFG por ser
o processo que antecede o transporte de diversos compostos ao longo do néfron. A importância
de se obter cálculos precisos da filtração glomerular é a de realizar o rastreio precoce da doença
renal crônica em grupos de risco, evitar a progressão da nefropatia e ajustar a dose de compostos
que possuam depuração renal (BOUQUEGNEAU et al., 2015).
A medida precisa do RFG, na prática, é dificultosa. Esta envolve a administração de
substâncias exógenas como a inulina, 125I-iotalamato, iohexol, marcadores radioativos como
o ácido etilenodiamino tetra-acético (51Cr EDTA), ácido dietileno triamino pentacético (99mTc
DTPA) e a aferição direta dos níveis destas substâncias no sangue — e/ou urina — ao longo de
um período de tempo para realização dos cálculos. Todavia, são métodos tecnicamente
complexos, dispendiosos e não estão amplamente disponíveis (CASAL et al., 2019).
Em virtude destes métodos não estarem universalmente acessíveis, a função renal é
comumente avaliada pela medição da creatinina plasmática. No entanto, situações de extremo
de massa muscular ou de tamanho corporal, como a obesidade, afetam a produção de creatinina
e são fonte de erro na estimativa do RFG ao utilizar esta substância. Além disso, a concentração
de creatinina plasmática tem uma baixa sensibilidade como marcador precoce do
comprometimento da função renal e permite apenas uma avaliação estimada do RFG
(DONADIOA et al., 2017). Em razão disto, os valores de RFG estimados são ajustados para a
ASC devido à correspondência fisiológica com o tamanho renal. Para fins de normalização,
padronizou-se o valor de 1,73 m2 – valor médio da ASC de homens e mulheres nos EUA no
ano de 1927 e mantido desde então (KDIGO, 2012).
27
Outro marcador endógeno para estimar a função renal é a cistatina C sérica; sua
vantagem é a de que o músculo possui uma contribuição menor em sua formação. Este marcador
é livremente filtrado pelo glomérulo e não é secretado nem reabsorvido pelos túbulos renais,
além de ser produzido por todas as células nucleadas no corpo humano a uma taxa relativamente
constante (ABRAHAMSON et al., 1990). Porém, não é universalmente disponível e possui
custo elevado. Embora alguns estudos tenham constatado seu bom desempenho, outros
sugeriram a não superioridade em relação às fórmulas baseadas na creatinina plasmática
(KUMAR e MOHAN, 2017). Também é questionado se as equações em que se utilizam a
cistatina C poderiam levar a uma classificação incorreta dos estágios de DRC devido à produção
desta substância por células de gordura, sofrendo possível influência em situações de excesso
de peso corpóreo (SCHANZ et al., 2016). Recomenda-se que a escolha do teste dependa da
circunstância clínica e da disponibilidade dos métodos onde o paciente é tratado (KDIGO,
2012).
Uma das formas de se medir diretamente o RFG é pela depuração de creatinina na
urina de 24h. Porém, uma das críticas do método é o possível erro de coleta por parte dos
pacientes (STEVENS e LEVEY, 2009). Estudos prévios demonstram que, mesmo em
indivíduos orientados, o coeficiente de variação deste método pode chegar a 11% no mesmo
indivíduo (CHANTLER e BARRATT, 1972) e, desta forma, é recomendado apenas em
populações com variações importantes na composição corporal (obesos, paraplégicos,
amputados, hepatopatas com ascite volumosa, entre outros). A vantagem sobre a depuração
das substâncias padrão-ouro é o fato de sua determinação ser de baixo custo e realizada na
maioria dos laboratórios de análises clínicas.
Há décadas vêm sendo desenvolvidas fórmulas com o intuito de se estimar, de forma
simples, a filtração glomerular por meio de marcadores endógenos como a creatinina plasmática
associada a dados demográficos. O uso de fórmulas para estimar o RFG fornece uma
abordagem mais acurada do que a creatinina sérica isoladamente, uma vez que esta é
influenciada pela filtração glomerular e por outros processos fisiológicos como a produção
muscular, a alimentação, a secreção tubular por transportadores de ânions orgânicos e a
eliminação pelo trato gastrintestinal. Diretrizes brasileiras e internacionais como a Kidney
Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomendam seu uso para o estadiamento da
DRC e para a dosagem de medicamentos. Além disso, existem na literatura diversas equações
que podem ser utilizadas para calcular o RFG estimado – na Tabela 2 encontra-se as mais
amplamente empregadas (CASAL et al., 2019; KDIGO, 2012).
28
3.5 FÓRMULAS MAIS UTILIZADAS PARA ESTIMAR O RFG
Cockroft-Gault (CG)
A fórmula de Cockcroft-Gault (1976) foi a primeira desenvolvida e foi amplamente
utilizada durante décadas. Para se chegar à fórmula, foram estudados 236 homens caucasianos
com idade média de 53 anos e RFG em torno de 78 ml/min, que usou como padrão ouro a
depuração de creatinina medida na urina de 24h. Os resultados fornecidos por esta fórmula
apresentam fraco desempenho em obesos em razão de calcular o RFG proporcionalmente ao
peso, superestimando amplamente a função renal nestes indivíduos (COCKROFT e GAULT,
1976). As principais críticas a esta fórmula são: (1) o uso da urina de 24h como padrão ouro;
(2) não utiliza ensaios padronizados de creatinina; (3) utiliza o peso em seu cálculo, sendo
menos precisa em extremos de idade e tamanho corporal; e (4) não há descrição do percentual
de obesos no estudo. Apesar de suas limitações, esta tem sido amplamente adotada na prática
clínica devido a sua conveniência, relativa acurácia e fácil execução. Um exemplo de sua
aceitação é que, atualmente, esta é uma das fórmulas que o FDA recomenda para ajuste na
dosagem de medicamentos (HUDSON e NOLIN, 2018).
Esta fórmula pode fornecer resultados falso positivos quando o RFG dos indivíduos
portadores de obesidade é acompanhado longitudinalmente em um contexto de emagrecimento.
Na perda de massa adiposa, o RFG estimado diminuirá, possivelmente sem uma redução
verdadeira da função renal (DELANAYE e COHEN, 2008).
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
A equação de MDRD (2006) deriva de um estudo com 1628 pessoas
predominantemente brancas (88%) e portadoras de DRC não-diabéticos. A ASC média dos
participantes foi de 1,91 m2 e a média de IMC foi de 27.6 Kg/m2 para homens e de 26.6 kg/m2
para mulheres (maioria em sobrepeso). O RFG médio dos participantes foi de 39.8
ml/min/1.73m2 e utilizou-se o iotalamato como padrão ouro. Não foi descrito o número de
participantes obesos. (LEVEY et al., 2006).
Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI)
29
A fórmula CKD-EPI (2009) foi desenvolvida para melhorar as limitações do MDRD
nos pacientes com elevado RFG uma vez que a média dos participantes foi de 68 ml/min/1.73m2
– baseada em 10 estudos (com 8.254 participantes) e feita validação externa separadamente
usando-se 16 estudos (com 3.896 participantes). Os integrantes possuíam diversidade racial e
foram incluídos doadores de rins, transplantados, indivíduos com presença e ausência de DRC
e diabetes. Foi usada a depuração de iotalamato como padrão ouro. A média de IMC foi de 28
kg/m2 e de ASC foi de 1.92 m2. Neste estudo também não foram descritos o número de
participantes com excesso de peso. As vantagens de ambas é que estas foram desenvolvidas a
partir de valores de creatinina plasmática padronizados e incorporou-se aos cálculos variáveis
como idade, sexo e raça para neutralizar os efeitos de outros fatores determinantes da creatinina
(LEVEY et. al, 2009).
Ao comparar a performance na população geral entre MDRD e CKD-EPI, esta última
foi tão precisa quanto a primeira no subgrupo com RFG, estimada inferior a 60 ml/min/1.73 m2
e substancialmente mais precisa no subgrupo com RFG, estimada maior do que 60 ml/min/1.73
m2. Não houve diferença entre as equações nas curvas ROC para detectar RFG <90, < 75, <60,
<45, <30 e < 15 ml/min/1.73 m2. As áreas sob as curvas foram 0.95, 0.96, 0.96, 0.97, 0.97 e
0.98 respectivamente para ambas as equações. A sensibilidade e a especificidade para RFG
estimada em < 60 ml/min/1.73 m2 foi de 91% e 87% respectivamente para CKD-EPI e 95% e
82% para MDRD (p < 0,001). CKD-EPI estimou valores mais altos nas faixas maiores que 3059 ml/min/1.73 m2, e nas estratificações foi a fórmula que se apresentou correta mais
frequentemente (63% vs 34%, p < 0,001) (LEVEY et al., 2009).
3.6 FÓRMULAS ESPECÍFICAS PARA A POPULAÇÃO OBESA
As fórmulas acima citadas e utilizadas na população geral ainda não foram validadas
para a população obesa. Em virtude disso, um amplo debate e vários estudos vêm acontecendo
em busca dessa validação e de fórmulas específicas para obesos.
Salazar e Corcoran (1988) utilizaram um modelo de ratos superalimentados e
demonstraram que animais obesos apresentam mudanças consideráveis na composição
corporal. Não houve diferença nas concentrações de creatinina plasmática para ratos eutróficos,
entretanto, a taxa de excreção urinária foi 10% maior em animais com excesso de peso. Esse
incremento não foi paralelo ao aumento da massa corporal total, mas correspondeu ao aumento
da massa livre de gordura. Os resultados demonstram que ratos obesos superalimentados
exibem maior depuração de creatinina do que animais de mesma idade com massa corporal
30
normal. A hipótese é apoiada por estudos que mostram que a excreção de creatinina depende
da taxa de produção endógena, que é proporcional à massa corporal livre de gordura (r = 0.772,
p < 0.02). Com isso, estes autores propuseram uma nova fórmula para a avaliação do clearance
de creatinina, utilizando-se, nos cálculos, do valor da massa corporal livre de gordura
(SALAZAR E CORCORAN, 1988).
Sobh e col. (2005), na tentativa de superar as limitações da fórmula de Cockroft-Gault,
desenvolveram uma equação baseada na área de superfície corpórea desenvolvida por Haycock
e col. (1978). Na proposta dos autores, a ASC representaria melhor a massa corporal do que a
simples aferição do peso. O estudo foi conduzido no continente africano com 182 indivíduos
saudáveis e em sua maioria eutróficos e com doença renal crônica estabelecida. O clearance de
creatinina foi estimado pelos métodos de urina de 24h, Cockroft-Gault e pela fórmula proposta
por Sobh. Os resultados foram equiparados com a depuração do isótopo 99m Tc-DTPA. O
cálculo de Sobh foi o método que apresentou maior coeficiente de correlação de Pearson
(r=0,97) com a depuração de isótopo 99m Tc-DTPA, quando comparado a Cockroft-Gault
(r=0.90) e a urina de 24h (r=0.88) (SOBH et al., 2005; HAYCOCK et al., 1978). Apesar de não
citarem o número de obesos que participaram do estudo, optou-se por mantê-la nas análises em
razão de ser muito citada na literatura.
Ao avaliar o desempenho preditivo de 12 equações para estimativa do RFG em
pacientes gravemente obesos (IMC médio 46,1 ± 5,4 kg/m2), comparando-se com o RFG
determinado pela urina de 24h, Serpa Neto et al. (2011) encontraram dados que sugerem que
tal qual Cockroft-Gault (sensibilidade de 60,8% e especificidade de 66,6%), MDRD
(sensibilidade de 63,5% e especificidade 68,1%) também é uma fórmula imprecisa nestes
pacientes, subestimando os resultados encontrados provavelmente por utilizar o ajuste de ASC
de 1.73m2. Ambas mostraram fraca correlação com o valor medido do RFG medido diretamente
pela urina de 24h. No mesmo estudo, a equação de Salazar apresentou melhor acurácia (% de
erro = 2,72 ± 5,08%; p < 0,0001) independentemente das comorbidades associadas, e a de Sobh
também apresentou um bom desempenho, principalmente no grupo que, além da obesidade,
apresentava Hipertensão Arterial Sistêmica. Apesar dos bons resultados descritos neste estudo
para as fórmulas de Sobh e Salazar, os autores concluem que mais estudos são necessários e
sugerem que a medida direta na urina de 24h seja o método de escolha para a análise do RFG
em pacientes com obesidade ≥ grau III (SERPA NETO et al., 2011).
31
3.7 IMPACTO DA INDEXAÇÃO DAS FÓRMULAS PELA ÁREA DE SUPERFÍCIE
CORPÓREA (ASC)
As equações acima descritas fornecem resultados ajustados para uma área de
superfície corporal média de 1.73m2, padronizada como média populacional há décadas. A
razão para a indexação das fórmulas com a ASC é a de que haveria aumento do RFG quando
há aumento da massa corporal, o que hoje é considerado incorreto. Turner e Reilly
demonstraram que o RFG não aumenta proporcionalmente a ASC (TURNER e REILLY, 1995).
Tem sido demonstrado que, ao longo dos anos, a ASC de diversas populações vem
aumentando. Conforme demonstrado pela National Health and Nutrition Examination Survey,
a média atual da população americana é de 1,81 m2 para mulheres e de 2,05 m2 para homens
(NHANES, 2011-2014), o que torna o valor de 1.73 m2 obsoleto.
Ogna e colaboradores (2015) estudaram 1339 pessoas nas quais houve um aumento na
incidência de hiperfiltração evolutivamente em indivíduos magros, com sobrepeso e obesos –
10,4; 20,8; 34,7%, respectivamente (OGNA et al., 2015). Outros estudos também encontraram
uma relação positiva entre o IMC e a hiperfiltração que desaparece com o ajuste do RFG para
a ASC, o que pode tornar a indexação para 1.73m2 problemática em indivíduos com tamanhos
corporais aumentados, como nos pacientes obesos (WUERZNER et al., 2010; PETERS et al.,
2012, CHANG et al., 2018). Nesses pacientes, realizar o ajuste para a área de superfície
corpórea implicaria em resultados de RFG substancialmente menores, o que poderia refletir em
erros no estadiamento da DRC e na posologia de medicamentos. Verhave et al avaliaram as
equações de CG e MDRD em 295 pacientes com sobrepeso e 190 obesos e, em virtude da
elevada faixa de erro, sugeriram que as duas equações eram inapropriadas para esta população
(VERHAVE et al., 2005).
Recentemente, López-Martínez e col. (2019) realizaram um estudo com 944
indivíduos, sendo 491 sobrepeso e 456 obesos, e avaliaram 56 fórmulas, comparando sua
acurácia com o clearance plasmático do iohexol e o impacto da indexação para a área de
superfície corpórea. Os autores demonstraram que o erro da maioria das fórmulas,
principalmente as mais usadas na prática clínica, é muito frequente, sobretudo, com as fórmulas
que usam peso, altura e área de superfície corpórea. Eles também observaram que a imprecisão
das fórmulas aumentou de acordo com o aumento do IMC. Neste estudo, o ajuste para a ASC
subestimou o RFG em 10ml/min ou mais em alguns casos, e o erro médio das fórmulas foi de
± 55%, ou seja, um indivíduo com RFG real de 50ml/min poderia ser estimado em 75ml/min
32
ou 25ml/min. Os dados foram semelhantes em fórmulas que usaram creatinina e cistatina C.
Diante desses dados, os autores sugerem que a indexação por superfície corpórea (1.73m2 ou a
calculada) seja abandonada na estimativa do RFG em indivíduos obesos (LÓPEZ- MARTÍNEZ
et al., 2019). Em virtude do exposto acima, a National Kidney Disease Education Program
(NKDEP) sugere que a estimativa do RFG, por meio de fórmulas, seja feita de forma não
indexada pela superfície corpórea em indivíduos com extremo de peso (NIH, 2015).
Tabela 1. Exemplos de como a área de superfície corpórea afeta a interpretação do Ritmo de
Filtração Glomerular
Exemplo
Altura
(cm)
Peso
(kg)
IMC
(kg/m2)
ASCcalc
(m2)
RFG
(ml/min)
RFG ajustado
pela ASC
(ml/min/ASCcalc)
1
178
63,4
20
1,79
90
87
2
178
126,7
40
2,41
90
65
3
178
190,1
60
2,86
90
54
Fonte: Adaptado de CHANG et al., 2018.
IMC: índice de massa corpórea; ASCcalc: área de superfície corpórea calculada pela fórmula de Dubois Dubois;
RFG: Ritmo de Filtração Glomerular real (medido por padrão ouro).
Atualmente não há um consenso na literatura sobre a definição de “hiperfiltração”. A
maioria dos trabalhos descritos utilizou um único ponto de corte e fez ajustes apenas para a
ASC, quando o ideal é utilizar idade e gênero específicos, além da medida do tamanho corporal.
No estudo RENIS-T6, o RFG de 1627 indivíduos entre 50 a 62 anos (n = 1555 após exclusões,
29% obesos) foi medido utilizando-se clearance do iohexol com o objetivo de avaliar a relação
entre a obesidade e a hiperfiltração. As avaliações antropométricas foram: peso, altura,
circunferências de cintura e quadril. Indivíduos com relação cintura-quadril elevada
apresentaram RFG absoluto ou ajustado para ASC mais elevados (p< 0,001). Este achado
sugere que o excesso de armazenamento de gordura visceral poderia ser potencialmente mais
prejudicial para a função renal do que uma distribuição mais uniforme da gordura
(STEFANSSON et al., 2016).
3.8 PERFORMANCE DAS DIVERSAS FÓRMULAS EM OBESOS
Até o presente momento, há dados conflitantes na literatura sobre qual a melhor
equação a ser utilizada na estimativa do RFG em obesos. A razão disso é que os estudos até
agora realizados utilizaram-se de populações heterogêneas, com diferentes graus de disfunção
33
renal e IMC. No entanto, muitas fórmulas demonstraram excelente performance,
principalmente com IMC até 40 kg/m2.
Das fórmulas desenvolvidas para a população geral, o MDRD e CKD-EPI foram as
duas mais estudadas, até o momento, em indivíduos obesos. Um dos motivos para sugerir seu
uso em obesos, pelo menos grau I e II, é o de que estas equações foram derivadas da população
norte-americana, onde o percentual de sobrepeso e obesidade é elevado. Em 2006, ano do
estudo que originou a fórmula de MDRD, a prevalência de obesos nos Estados Unidos era de
30.6% (28.1 – 33.1) e, em 2009, quando derivou CKD-EPI, era de 32.7% (30 – 35.3).
Atualmente a prevalência de obesos na América do Norte é de 37.3 % (33.4 – 41.3) e no Brasil
é de 22.3 % (18.9 – 25.9) da população (OMS, 2020). Além disso, estas duas equações têm
demonstrado os melhores resultados em alguns estudos na população obesa.
Lemoine et al. (2014) avaliaram a precisão da CKD-EPI em 209 indivíduos obesos
(IMC 34,8 ± 4,6 kg/m2) com doença renal crônica — estágios 1-5. Houve boa correlação entre
o resultado estimado por CKDEPI e o RFG medido por iohexol. Neste estudo foi sugerido que
CKD-EPI tem boa acurácia para valores de IMC até 40 kg/m2, especialmente com níveis de
RFG < 60 ml/min/1,73 m2 (LEMOINE et al., 2014).
No estudo de Rigalleau e col. (2007) foi testada a equação da clínica Mayo (MCQ) em
200 pacientes diabéticos, comparando o seu desempenho com o MDRD e o CG, tendo como
padrão ouro a depuração do isótopo 51Cr-EDTA. O grupo amostral possuía diferentes tipos
corporais e uma grande faixa de variação da função renal (8,5 - 164 ml/min/1,73 m2). O IMC
médio foi de 27.5 ± 4.7, sendo 50 destes pacientes obesos. Os cálculos obtidos foram ajustados
pela ASC antes das comparações. Para os pacientes obesos, o CG superestimou o RFG em 32%,
o MDRD subestimou-o em 16%, enquanto que o cálculo por MCQ não diferiu do RFG aferido
pelo método isotópico. No geral, CG estratificou corretamente 55% dos indivíduos (110/200),
enquanto MDRD e MCQ estratificaram corretamente 65%, de acordo com Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative (KDOQI) (RIGALLEAU et al., 2007). Já em populações de obesos
com IMC maior que 40 kg/m2, alguns estudos têm demonstrado erros com o uso da CKD-EPI
e do MDRD. Em um estudo com 3611 participantes (56% obesos e 14% com obesidade grau
III), a equação CKD-EPI superestimou substancialmente o RFG em homens e mulheres, mas
foi considerada bastante precisa para homens e mulheres com IMC abaixo de 40 kg/m 2
(FOTHERINGHAM et al., 2014).
34
Com base nos estudos anteriores, o grupo de Fernández (2017) avaliou o desempenho
da combinação da ambas as fórmulas pela média CKD-EPI e MCQ. Foram incluídos 100
pacientes com diferentes graus de obesidade, IMC médio de 37,1 ± 7,6 kg/m2 e heterogeneidade
nos graus de DRC, sendo o RFG medido pela depuração de iotalamato. Nos pacientes com
obesidade grau I (n= 53), a fórmula que apresentou melhor desempenho foi MCQ-CKD (r =
0,87, AUC = 0,987, sensibilidade = 100%, especificidade = 87,8%); na obesidade grau II
(n=25), os melhores desempenhos foram com MCQ e MCQ-CKD (AUC=0,976, sensibilidade
= 85,7% e especificidade = 100%). Na obesidade grau III (n=22), MDRD foi a equação que
apresentou menor viés e MCQ-CKD a de maior correlação com o padrão ouro (AUC=0,929).
Neste último grupo pôde-se observar uma diminuição do rendimento das fórmulas no
estadiamento da doença. MCQ-CKD foi a fórmula que apresentou melhor desempenho geral
nos três graus de obesidade, não sendo encontradas diferenças significativas com o padrão de
referência (FERNÁNDEZ et al., 2017).
No estudo desenhado por Bouquegneau e colaboradores em 2015, comparou-se o
desempenho de diferentes equações em pacientes obesos após a retirada do ajuste pela ASC,
também chamada de desindexação (dx) usando-se como padrão ouro a depuração plasmática
de EDTA. Neste estudo, e conforme já descrito por outros autores, a fórmula CG pelo peso
atual superestimou o RFG em todos os subgrupos de DRC. No entanto, ao usar o peso ideal na
fórmula, o desempenho foi significativamente melhor (79% para peso ideal versus 57% do peso
atual, p < 0.05). MDRD e CKDEPI desindexados apresentaram boa acurácia para toda a
população obesa (80% e 76%, respectivamente, com p < 0.05). Com níveis elevados de RFG
(> 60 mL/min), a performance de CG pelo peso ideal e MDRDdx foram ligeiramente melhores
do que CKDEPI. Com RFG entre 30-45 ml/min, MDRD e CKDEPI desindexadas foram
razoavelmente equivalentes. (BOUQUEGNEAU et al., 2015).
DONADIOA e col. (2017) analisaram o desempenho de dados da bioimpedância
(massa celular corporal total, MCCT) no cálculo do RFG em pacientes com IMC > 35 kg/m2 e
com função renal preservada. Neste estudo, 73 indivíduos foram incluídos, sendo feitas
comparações entre as fórmulas Cockroft-Gault, Salazar, MDRD, CKD-EPI e o clearance de
creatinina urinário. Este último foi avaliado na urina de 2h e feita a correspondência para 24h
após análise multivariada com uma alta correlação entre as medidas (r = 0,852). A correlação
linear entre creatinina urinária e MCCT (r = 0,804, p < 0,0001) foi ligeiramente maior (p =
0,1121) do que com o peso corporal (r = 0,682, p < 0,0001). Os erros de previsão com os dados
da bioimpedância foram menores quando comparados às fórmulas de Cockroft-Gault e Salazar.
35
Este estudo sugere que há uma avaliação mais precisa do clearance quando a aferição do MCCT
é adicionada à fórmula, com precisão semelhante às fórmulas de MDRD (r = 0,887) e CKDEPI (r = 0,896) (DONADIOA et al., 2017).
Bassiony et al (2020) avaliaram os efeitos da obesidade sobre a função renal em
pacientes obesos grau III (IMC ≥ 40 kg/m2) e portadores de DRC (RFG < 60 ml/min/1.73m2)
que iriam se submeter à cirurgia bariátrica. O RFG estimado por diversas fórmulas e descritores
de tamanho corporal foram comparados com os resultados do clearance de creatinina da urina
de 24h. Os cálculos foram realizados utilizando-se MDRD, CKD-EPI, CG peso atual, CG peso
ideal, CG peso magro e CG usando água corporal ajustada. Dos 82 pacientes estudados, 72%
possuíam IMC ≥ 50 kg/m2 e 68,3% apresentaram proteinúria. Em relação ao ClCr medido pela
urina de 24h, foi diagnosticada hiperfiltração (ClCr > 130 ml/min/1,73m2) em 91,5% dos
candidatos, sendo diretamente correlacionada com o peso corporal, IMC, circunferência de
pescoço e de cintura. As equações que apresentaram valores mais próximos dos resultados do
exame de urina foram CG peso atual e CG pela água corporal ajustada, ambas com menor
porcentagem de erro (22,89% e 30,6%, respectivamente). Portanto, nesta população, em sua
maioria de super obesos, Cockroft-Gault pelo peso atual, apesar de superestimar o RFG,
apresentou bom desempenho (BASSIONY et al., 2020).
36
Tabela 2. As principais fórmulas para estimativa de RFG e suas características
Fórmulas
Medidas
Cockroft-Gault
(1976)
Idade, CrS, sexo,
peso
eClCr, ml/min
MDRD (2006)
Idade, CrS, sexo,
raça
eRFG, ml/min/1.73m2
CKD-EPI (2009)
Idade, CrS, sexo,
raça
eRFG, ml/min/1.73m2
Características demográficas
da população
n= 236
Idade média 53 anos, 24% > 70
anos, 96% homens
Função renal da população
estudada
eClCr médio de aproximadamente
78 ml/min
n= 1628
Idade média 50.6 anos. 60%
homens. 88% brancos. 6%
diabéticos. Pacientes com DRC
RFG médio 39.8 mL/min/1.73 m2
Poucos pacientes com RFG> 90
ml/min/1.73m2
ASC média: 1,91 m2
IMC médio: 27.6 kg/m2 (H) e
26.6 kg/m2 (M)
n= 3896
Idade média 43 anos. 13% > 65
anos. 58% homens. 63%
brancos, 32% negros, 1%
asiáticos
Pacientes com DRC
ASC média: 1,92 m2
IMC médio: 28 kg/m2
RFG médio 68 ml/min/1.73 m2
Vantagem
Limitações
Simples
Recomendada para ajuste da
dose de medicamentos pela
função renal
Correlação entre mClCr e o
eClCr r2= 0.69
Utilizou a urina de 24h como
padrão ouro
Não utilizou ensaios de CrS
padronizados; eRFG antes
deste procedimento era 10%20% maior
Menos precisa em extremos de
idade ou de tamanho corporal.
Ajuste para o sexo é empírico
Não foi descrita a % de obesos
no estudo
P30 entre 73%-93%
Usa o iotalamato como padrão
ouro
Utiliza valores padronizados
de CrS
Melhora a performance de CG
quando o RFG < 60
ml/min/1.73m2
P30 = 91.5% com cistatina C
Clearance de iotalamato como
padrão ouro
Utiliza valores padronizados
de CrS
Melhor que MDRD para RFG
>60ml/min
Subestima a função renal
normal e levemente
comprometida (>60 ml/min)
Não foi descrita a % de obesos
no estudo
Não foi descrita a % de obesos
no estudo
Fonte: Adaptado de CASAL; NOLIN e BEUMER, 2019.
CrS: creatinina sérica (mg/dL); eClCr: clearance de creatinina estimado; mClCr: clearance de creatinina medido; eRFG: ritmo de filtração glomerular estimado; P30: percentual de estimativas que estavam
dentro de 30% do valor de referência; (H): Homens; (M): Mulheres; DRC: Doença Renal Crônica; ASC: área de superfície corpórea; CG: Cockroft-Gault; IMC: índice de massa corpórea (kg/m2).
37
4.
METODOLOGIA
4.1 ASPECTOS ÉTICOS
Para a realização da pesquisa, o projeto foi encaminhado para apreciação pelo Comitê
de Ética em Pesquisa (CEP) da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas
(UNCISAL) com carta de aprovação datada de 18 de novembro de 2019 e aprovado com o
parecer 3.709.366 e número de Certificado de Apresentação de Apreciação Ética (CAAE)
19163319.4.0000.5011 (Anexo A).
A pesquisa utilizou informações colhidas diretamente com os participantes, sendo
obtido o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), por escrito, de todos (Apêndice
A). Respeitou-se as diretrizes e normas reguladoras como descritas na Resolução 196/96.
4.2 TIPO DE ESTUDO
Trata-se de um estudo epidemiológico transversal com abordagem descritiva e
analítica.
4.3 LOCAL DE ESTUDO E POPULAÇÃO
Os dados da pesquisa foram coletados entre novembro de 2019 e junho de 2021;
ocorreu em um serviço médico conveniado a planos de saúde com sede na cidade de Maceió,
Alagoas, Brasil.
A amostra total compreendeu 45 (quarenta e cinco) portadores de excesso de peso que
realizavam acompanhamento no referido serviço entre os anos 2019 e 2021, e que preencheram
os critérios de inclusão e exclusão propostos no trabalho.
4.4 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Foram incluídos na pesquisa indivíduos adultos, sendo analisadas as seguintes
variáveis: a) pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2); b) idade superior a 18 anos; e c)
pacientes que faziam uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA),
bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) ou diuréticos que deviam apresentar função
renal estável, ou seja, sem alteração abrupta da filtração glomerular nos últimos 3 meses (lesão
renal aguda foi definida como uma das alterações a seguir: elevação da creatinina sérica ≥ 0,3
mg/dL em 48h, ≥ 1,5 vezes o valor basal em uma semana ou redução do volume urinário < 0,5
ml/kg/h durante 6 horas. KDIGO, 2012).
38
4.5 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Foram excluídos da pesquisa: presença de insuficiência renal aguda; hepatopatias
(presença de sinais clínicos de insuficiência hepática), amputados, paraplégicos, cadeirantes,
gestantes, portadores de insuficiência cardíaca descompensada, transplantados, obesos
decorrentes de disfunções hormonais secundárias, vulneráveis (pacientes com restrição da
liberdade, doença mental ou em situação de substancial diminuição de sua capacidade de
decisão), pacientes com doenças infectocontagiosas, e pacientes que não apresentaram todos os
dados necessários para a condução da pesquisa.
4.6 PROCEDIMENTOS
A técnica de amostragem utilizada foi por conveniência. Os participantes foram
avaliados em entrevista por uma equipe clínica, supervisionada por um médico nefrologista,
onde foram coletadas informações por meio de um formulário padronizado (Apêndice B).
Obtiveram-se informações sociodemográficas de sexo, idade (em anos completos) e etnicidade,
e informações clínicas como altura (metros), peso atual (em quilogramas), presença de
hipertensão arterial sistêmica (segundo os critérios da American Heart Association, 2017) e
diabetes mellitus (critérios diagnósticos definidos pela Sociedade Brasileira de Diabetes,
diretriz 2019-2020). Foram classificados de acordo com o IMC (kg/m2) em: obesidade grau I
de 30 a 34,9, obesidade grau II de 35 a 39,9 e obesidade grau III ≥ 40.
4.7 EXAMES COMPLEMENTARES E FÓRMULAS ESTUDADAS
A creatinina sérica (mg/dl) foi coletada no mesmo dia que a determinação do RFG e
medida usando-se espectrometria de massa, diluição isotópica (IDMS) – método de Jaffé
compensado rastreável. As amostras de sangue foram coletas após 8h de jejum.
As amostras de urina de 24h foram coletadas a fim de se analisar a depuração da
creatinina (ml/min./1,73 m2). Todos os pacientes foram ensinados a coletar a urina ao longo de
24h. O material foi coletado em recipiente esterilizado e limpo oferecido pelo laboratório. A
depuração foi calculada pela fórmula ClCR = Creatinina Urinária x Volume urinário / Creatinina
plasmática x 1440. Também analisamos a proteinúria de 24h (mg/24h).
39
Todas as fórmulas utilizadas para definir o RFG estão descritas na Tabela 3. Nas
fórmulas originais foram feitas análises modificando o peso atual pelo peso ideal (PI)
utilizando-se a fórmula PI = IMC desejável (sendo 22 para homens e 21 para mulheres) x
(altura)²; também pela área de superfície corpórea calculada (ASCcalc) individualmente para
cada paciente pela fórmula de Dubois Dubois, ASC = 0,007184 x (altura0,725) x (peso0,425).
Optou-se ainda por desindexar (dx), ou seja, retirar o ajuste protocolar de CKD-EPI e MDRD
por 1.73m2 para avaliar se com esta conduta haveria mais diagnósticos de hiperfiltração
glomerular, que foi definida como RFG > 140 ml/min.
Tabela 3: Fórmulas utilizadas no estudo
Fórmula
Cálculo
Cockcroft-Gault
ClCR = [(140 - idade) x peso*] / (Crp x 72); x
0,85 se mulher
MDRD
ClCR = 186 x Crp -1,154 x idade-0,203 x (0,742 se
mulher) x (1,21 se negro)
CKD-EPI
Sexo masculino, raça negra e Crp < 0,9: ClCR =
163 x (creatinina/0,9)-0,411 x 0,993idade
Sexo masculino, raça negra e Crp > 0,9: ClCR =
163 x (creatinina/0,9)-1,209 x 0,993idade
Sexo masculino, raça não negra e Crp < 0,9:
ClCR = 141 x (Crp /0,9)-0,411 x 0,993idade
Sexo masculino, raça não negra e Crp > 0,9:
ClCR = 141 x (Crp /0,9)-1,209 x 0,993idade
Sexo feminino, raça negra e Crp < 0,7: ClCR =
166 x (Crp /0,7)-0,329 x 0,993idade
Sexo feminino, raça negra e Crp > 0,7: ClCR =
166 x (Crp /0,7)-1,209 x 0,993idade
Sexo feminino, raça não negra e Crp < 0,7: ClCR
= 144 x (Crp /0,7)-0,329 x 0,993idade
Sexo feminino, raça não negra e Crp > 0,7: ClCR
= 144 x (Crp /0,7)-1,209 x 0,993idade
MCQ
ClCR = exp [1,911 + (5,249/ Crp) - (2,114/ Crp 2)
- (0,00686 x idade) - 0,205 se sexo feminino)]
MCQ-CKD
Sobh
ClCR = (CKD-EPI + Mayo) / 2
ClCR = [(140 - idade) / Crp] x (peso*0,54) x
(altura**0,4) x 0,014
40
Sexo masculino: ClCR = [137 – idade] x [(0,285
x peso*) + (12,1 x altura**2)] / Crp x 51
Sexo feminino: ClCR = [146 – idade] x [(0,287
x peso*) + (9,74 x altura**2)] / Crp x 60
Salazar
Fonte: própria autora.
Crp: creatinina plasmática (mg/dl); V: volume urinário (ml/24h); ClCr: clearance de creatinina (ml/min); PI: peso
ideal (kg); ASC: área de superfície corpórea (m2); IMC: índice de massa corpórea (kg/m2); IMC desejável: 22 para
homens e 21 para mulheres. *Peso em quilogramas; **Altura em metros. As fórmulas de Mayo, Sobh e Salazar
possuem em seus cálculos o ajuste pela área de superfície corpórea.
4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o programa computacional
Statistical Analysis System (SAS), versão 9.4.
4.8.1 ESTATÍSTICA DESCRITIVA
As variáveis quantitativas foram expressas como média ± desvio padrão (DP), e as
qualitativas como frequência e porcentagem. Os resultados das 7 (sete) equações que estimam
o RFG foram comparados utilizando-se o coeficiente de correlação linear de Pearson (optou-se
por este método devido à relação linear entre as variáveis contínuas), gráficos de Bland-Altman
e pela comparação entre áreas sob a curva ROC com o clearance de creatinina medido na urina
de 24h. Na comparação entre as áreas sob a curva ROC, empregou-se um procedimento não
paramétrico (DELONG et al., 1988).
Medidas de sensibilidade, especificidade, valores
preditivos positivos e negativos e acurácia para um ponto de corte menor ou igual a 60 ml/min
foram calculadas para as sete equações. Foi considerado significativo um valor de p < 0.05.
Medidas de viés e viés relativo (erro %) foram calculadas para as sete equações. O erro preditivo
médio
(𝑀𝑃𝐸 =
∑(𝑌𝑖 −𝑌)
𝑛
, 𝑜𝑛𝑑𝑒 𝑌𝑖 é 𝑜 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑒𝑠𝑡𝑖𝑚𝑎𝑑𝑜 𝑒 𝑌 é 𝑜 𝑣𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑑𝑒 𝐶𝐿𝐶𝑟24ℎ 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑑𝑜)
foi definido como o viés. O viés relativo (% erro) de cada equação, ou o quão bem ela representa
a real função renal, foi avaliada pela comparação de seus resultados com o método padrão ouro;
para isso, empregou-se a seguinte fórmula: (𝐸𝑟𝑟𝑜 (%) = ∑
(𝑌𝑖 −𝑌)
𝑌
/𝑛) . Realizou-se as medias
de viés por faixas de IMC e acurácia global devido ao número reduzido de pacientes com
obesidade grau III; estes foram incorporados à faixa de obesidade grau II. As análises foram
realizadas pelo programa SAS 9.4.
41
4.8.2 RESULTADOS
Dados gerais da amostra
O estudo iniciou-se com 56 pacientes; destes, 4 foram excluídos por estarem em uso
de anti-inflamatório, apresentando aumento da creatinina sérica, e 7 por dados incompletos
(Figura 1). A amostra final foi composta por 45 pacientes, sendo 51,11% homens com média
de idade de 55,93 ± 11,39 anos, e não-negros 75,56%. A média de IMC foi 35,87 ± 4,62 (30,12
– 48,89) kg/m2, sendo que a maioria foi composta de obesidade grau I (48,89%) e apenas 6
pacientes (13,33%) apresentaram IMC > 40 kg/m2 (obesidade grau III). O RFG aferido pela
urina de 24h teve média de 73,38 ± 35,92 (12,00 – 169,70) ml/min/1.73m2, e por esta medida
o diagnóstico de DRC foi feito em 16 (35,55%) dos pacientes. Em relação às comorbidades
estudadas, 66,67% eram hipertensos e 40% diabéticos. A proteinúria de 24h foi realizada em
27 pacientes (60%), e a média desta foi de 237,83 ± 303,77. As características gerais da amostra
estão descritas na Tabela 4. Os resultados dos RFG estimados por todas as fórmulas e medidos
pela urina de 24h podem ser observados na Tabela 5.
Figura 1. Fluxograma do estudo
*AINE: anti-inflamatório não esteroidal; IRA: insuficiência renal aguda
42
Tabela 4. Dados gerais da amostra (n=45)
Variáveis
Resultados
Idade (anos)
55,93 ± 11,39
Sexo
Feminino
22 (48,89%)
Etnicidade
Negro
11 (24,44%)
Peso (kg)
95,83 ± 17,31
Altura (cm)
163,07 ± 8,88
IMC (kg/m2)
35,87 ± 4,62
30-34,99
35-39,99
≥ 40
22 (48,89%)
17 (37,78%)
6 (13,33%)
ASC [Dubois Dubois (m2)]
2 ± 0,21
Creatinina (mg/dl)
1,20 ± 0,50
HAS
30 (66,67%)
Diabetes mellitus
18 (40,00%)
ClCr urina 24h (ml/min/1.73m2)
73,38 ± 35,92
Uprot24h (mg/24h)
237,83 ± 303,77
(n = 27)
IMC: índice de massa corpórea; ASC: área de superfície corpórea; HAS: Hipertensão Arterial sistêmica; RFG:
Ritmo de Filtração Glomerular; ClCr urina 24h: clearance de creatinina na urina de 24h; Sobh PI: cálculo realizado
pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado
pela área de superfície corpórea calculada pela fórmula de Dubois Dubois; Uprot24h: proteinúria em urina de 24h.
Os dados foram expressos como porcentagem, média ± desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartílico.
43
Tabela 5. Valores do RFG com diferentes fórmulas de acordo com o grau de obesidade
Fórmula
ClCr urina 24h
Obesidade grau I
n = 22
72.84 (± 32.73)
Obesidade grau II e III
n = 23
73.90 (±39.47)
MDRD
72.74 (± 25.49)
84.00 (± 37.95)
CKD-EPI
70.05 (± 26.32)
68.93 (± 31.87)
Cockroft-Gault
87.45 (± 29.06)
105.92 (± 42.82)
Cockroft-GaultPI
65.18 (± 22.07)
71.28 (± 30.79)
Sobh
93.98 (± 32.33)
106.06 (± 44.18)
SobhPI
80.16 (± 27.81)
85.66 (± 36.91)
Salazar
77.81 (± 26.04)
86.87 (± 36.74)
SalazarPI
68.70 (± 23.30)
72.61 (± 32.22)
MCQ
79.66 (± 24.64)
75.94 (± 30.25)
MCQ-CKD
74.86 (± 23.48)
72.43 (± 29.51)
MDRDdx
79.65 (± 27.82)
84.00 (± 37.95)
CKD-EPIdx
76.72 (± 28.76)
81.93 (± 35.37)
Cockroft-GaultASC
79.73 (± 26.64)
88.47 (± 37.43)
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI:
cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de
superfície corpórea; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado pela área de superfície corpórea calculada pela
fórmula de Dubois Dubois. CKD-EPIdx e MDRDdx: fórmulas cuja área de superfície corpórea padrão (1.73m 2) foi
retirada do cálculo. ClCr: Clearance de creatinina na urina de 24h.
Impacto das indexações pela área de superfície corpórea de 1.73m2 ou calculada
Os resultados de RFG — com e sem indexação pela área de superfície corpórea de
1.73m2 — foram os seguintes: na obesidade grau I, CKD-EPI 70.05 ± 26.32 ml/min/1.73m2 e
CKD-EPIdx 76.72 ± 28.76 ml/min (diferença de 6,67 ml/min); na obesidade grau II e III, CKDEPI 68.93 ± 31.87 ml/min/1.73m2 e CKD-EPIdx 81.93 ± 35.37 ml/min (diferença de 13 ml/min).
Pela equação de MDRD, os resultados com e sem indexação foram na obesidade grau I MDRD
72.74 ± 25.49 ml/min/1.73m2 e MDRDdx 79.65 ± 27.82 ml/min (diferença de 6,91 ml/min) e
obesidade grau II e III MDRD 70.50 ± 34.13 ml/min/1.73m2 e MDRDdx 84.00 ± 37.95 ml/min
(diferença de 13,5 ml/min). Em relação à fórmula de Cockroft-Gault, o resultado na obesidade
grau I foi de 87.45 ± 29.06 ml/min (comumente usada sem nenhuma indexação) e 79.73 ± 26.64
44
ml/min indexada para ASC calculada (diferença de 7,72 ml/min); na obesidade grau II e III foi
de 105.92 ± 42.82 ml/min sem o ajuste, e de 88.47 ± 37.43 ml/min para ASC calculada
(diferença de 17,45 ml/min).
Impacto do uso do Peso Ideal
Ao utilizarmos o peso ideal nas fórmulas, encontramos diferenças que serão descritas
a seguir: na obesidade grau I, Cockroft-Gault com peso atual 87.45 ± 29.06 ml/min e pelo peso
ideal, 65.18 ± 22.07 ml/min (diferença de 22,27 ml/min); na obesidade grau II e III, CockroftGault com peso atual 105.92 ± 42.82 ml/min e pelo peso ideal, 71.28 ± 30.79 ml/min (diferença
de 34,64 ml/min). Na fórmula de Sobh o resultado foi de 93.98 ± 32.33 ml/min na obesidade
grau I e, ao realizar o ajuste pelo peso ideal, foi de 80.16 ± 27.81 ml/min (13,82 ml/min de
redução). Na obesidade grau II e III o resultado foi de 106.06 ± 44.18 ml/min, e ao realizar o
ajuste pelo peso ideal foi de 85.66 ± 36.91 ml/min (20,4 ml/min de redução). Na fórmula de
Salazar o resultado foi de 77.81 ± 26.04 na obesidade grau I e, ao realizar o ajuste pelo peso
ideal, o mesmo foi de 68.70 ± 23.30 ml/min (9,11 ml/min de redução); na obesidade grau II e
III, Salazar pelo peso atual foi de 86.87 ± 36.74 ml/min e, pelo peso ideal, de 72.61 ± 32.22
ml/min (14,26 ml/min de redução).
Na Tabela 6 está a distribuição dos resultados de filtração nas diferentes fórmulas
estudadas de acordo com as faixas de filtração glomerular pela classificação KDIGO de DRC.
Tabela 6. Distribuição de frequências de RFG de acordo com a classificação KDIGO (n=45)
Fórmulas
CKD-EPI
< 30ml/min
1 (2,22%)
30-60ml/min
21 (46,67%)
60-90ml/min
10 (22,22%)
>90ml/min
13 (28,89%)
CKD-EPIdx
1 (2,22%)
15 (33,33%)
14 (31,11%)
15 (33,33%)
MDRD
2 (4,44%)
18 (40,00%)
12 (26,67%)
13 (28,89%)
MDRDdx
1 (2,22%)
13 (28,89%)
15 (33,33%)
16 (35,56%)
MCQ
1 (2,22%)
10 (22,22%)
19 (42,22%)
15 (33,33%)
MCQ-CKD
1 (2,22%)
13 (28,89%)
18 (40,00%)
13 (28,89%)
Sobh
1 (2,22%)
4 (8,89%)
18 (40,00%)
22 (48,89%)
Sobh PI
1 (2,22%)
11 (24,44%)
18 (40,00%)
15 (33,33%)
Cockroft-Gault
1 (2,22%)
6 (13,33%)
14 (31,11%)
24 (53,33%)
45
Cockroft-Gault PI
1 (2,22%)
19 (42,22%)
15 (33,33%)
10 (22,22%)
Cockroft-Gault
ASCcalc
1 (2,22%)
11 (24,44%)
17 (37,78%)
16 (35,56%)
Salazar
1 (2,22%)
12 (26,67%)
15 (33,33%)
17 (37,78%)
Salazar PI
1 (2,22%)
17 (37,78%)
17 (37,78%)
10 (22,22%)
ClCr 24h
3 (6,67%)
14 (31,11%)
17 (37,78%)
11 (24,44%)
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI:
cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de
superfície corpórea; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado pela área de superfície corpórea calculada pela
fórmula de Dubois Dubois. CKD-EPIdx e MDRDdx: fórmulas cuja área de superfície corpórea padrão (1.73m 2) foi
retirada do cálculo.
Tabela 7. Correlação de Pearson entre as diferentes fórmulas e a depuração de creatinina na
urina de 24h, de acordo com os graus de obesidade
Fórmulas
Correlação (IC 95 %)
Obesidade grau I
Correlação (IC 95 %)
Obesidade grau II e III
MDRD
0,66 (0,33; 0,85)
0,82 (0,61; 0,92)
CKD-EPI
0,65 (0,32; 0,84)
0,74 (0,47; 0,88)
Cockroft-Gault
0,70 (0,40; 0,87)
0,72 (0,43; 0,87)
Cockroft-GaultPI
0,71 (0,40; 0,87)
0,77 (0,52; 0,90)
Sobh
0,72 (0,43; 0,88)
0,71 (0,41; 0,87)
SobhPI
0,72 (0,43; 0,88)
0,73 (0,46; 0,88)
Salazar
0,71 (0,41; 0,87)
0,76 (0,51; 0,89)
SalazarPI
0,71 (0,41; 0,87)
0,78 (0,55; 0,90)
MCQ
0,65 (0,32; 0,84)
0,73 (0,46; 0,88)
MCQ-CKD
0,71 (0,41; 0,87)
0,78 (0,54; 0,90)
MDRDdx
0,65 (0,32; 0,84)
0,78 (0,55; 0,90)
CKD-EPIdx
0,64 (0,29; 0,83)
0,71 (0,41; 0,87)
Cockroft-Gault
ASCcalc
0,73 (0,45; 0,88)
0,78 (0,54; 0,90)
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI:
cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de
46
superfície corpórea; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado pela área de superfície corpórea calculada pela
fórmula de Dubois Dubois. CKD-EPIdx e MDRDdx: fórmulas cuja área de superfície corpórea padrão (1.73m 2) foi
retirada do cálculo.
Na Tabela 7 foi feita a correlação de Pearson das 13 (treze) equações com a depuração
de creatinina na urina de 24h, encontrando-se na obesidade grau I as maiores correlações com
Cockroft-Gault ASCcalc (r = 0,73), Sobh (r = 0,72), SobhPI (r = 0,72), seguidas por CockroftGaultPI (r = 0,71), Salazar (r = 0,71), SalazarPI (r = 0,71), MCQ-CKD (r = 0,71). A menor
correlação apresentada foi com CKD-EPIdx (r = 0,64). Neste subgrupo, as fórmulas amplamente
utilizadas na prática apresentaram as seguintes correlações: MDRD (r = 0,66), CKD-EPI (r =
0,65) e Cockroft-Gault (r = 0,70).
Nas obesidades grau II e III, as maiores correlações encontradas foram MDRD (r =
0,82), SalazarPI (r = 0,78), MCQ-CKD (r = 0,78), MDRDdx (r = 0,78) e Cockroft-Gault ASCcalc
(r = 0,78), seguida de Cockroft-GaultPI (r = 0,77). As menores correlações foram com Sobh (r
= 0,71) e CKD-EPIdx (r = 0,71). Na Figura 2 estão demonstradas as correlações lineares entre
as diferentes fórmulas e o clearence de creatinina na urina de 24h.
Figura 2. Gráficos de dispersão entre os valores de RFG estimados pelas diferentes fórmulas e
o clearance de creatinina na urina de 24h
47
48
49
50
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI:
cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de
superfície corpórea; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado pela área de superfície corpórea calculada pela
fórmula de Dubois Dubois. CKD-EPIdx e MDRDdx: fórmulas cuja área de superfície corpórea padrão (1.73m 2) foi
retirada do cálculo. ClCr: Clearance de creatinina na urina de 24h.
Na Tabela 8 estão descritos os vieses, conforme o erro preditivo médio, das equações.
A maioria das equações apresentou viés abaixo de 10 ml/min na obesidade grau I. As equações
MDRD, CKD-EPI, Cockroft-GaultPI, SobhPI, Salazar, SalazarPI, MCQ, MCQ-CKD,
MDRDdx, CKD-EPIdx e Cockroft-Gault ASCcalc não apresentaram vieses significativos,
destacando a equação MDRD com um menor viés –A de -0,10 mL/min/m. Por outro lado,
Cockroft-Gault e Sobh apresentaram vieses significativamente positivos, destacando Sobh com
o maior viés – de 21,14 ml/min. Para obesidade de grau II e III, a metade das equações
apresentou viés abaixo de 10 ml/min. As equações MDRD, CKD-EPI, Cockroft-GaultPI,
SobhPI, SalazarPI, MCQ, MCQ-CKD, MDRDdx e CKD-EPIdx não apresentaram vieses
significativos, destacando a equação SalazarPI com um menor viés – de -1,28 ml/min. Por outro
lado, Cockroft-Gault, Sobh, Salazar e Cockroft-Gault ASCcalc apresentaram um viés
significativamente positivo, destacando Sobh com o maior viés – de 32,16 ml/min.
51
Tabela 8. Viés (erro preditivo médio) das fórmulas estudadas de acordo com os graus de
obesidade
Fórmulas
Média (IC 95 %)
Obesidade grau I
Média (IC 95 %)
Obesidade grau II e III
MDRD
-0.10 (-10.97, 10.78) ± 24.53
- 3.40 (-13.14, 6.35) ± 22.54
CKD-EPI
-2.78 (-13.84, 8.27) ± 24.93
- 4.97 (-16.32, 6.38) ± 26.25
Cockroft-Gault
14.61 (4.13, 25.10) ± 23.65
32.02 (18.74, 45,31) ± 30.72
Cockroft-GaultPI
-7.66 (-17.83, 2.51) ± 22.93
-2.62 (-13.39, 8.16) ± 24.92
Sobh
21.14 (10.51, 31.77) ± 23.98
32.16 (18.36, 45.96) ± 31.91
SobhPI
7.32 ( -2.74, 17.38) ± 22.69
11.77 (-0.16, 23,69) ± 27.58
Salazar
4.97 ( -5.18, 15,12) ± 22.90
12.97 (1.70, 24.24) ± 26.07
SalazarPI
-4.14 (-14.28, 6.00) ± 22.87
-1.28 (-11.72, 9.15) ± 24.13
MCQ
6.82 (-4.14, 17.78) ± 24.72
2.05 (-9.41, 13.51) ± 26.50
MCQ-CKD
2.02 (-8.07, 12.11) ± 22.76
-1.46 (-12.07, 9.14) ± 24.52
MDRDdx
6.81 ( -4.43, 18.05) ± 25.35
10.10 (-0.78, 20.98) ± 25.17
CKD-EPIdx
3.88 (- 7.69, 15.45) ± 26.10
8.03 (-4.33, 20.38) ± 28.57
Cockroft-Gault ASCcalc
6.89 (- 2.95, 16.73) ± 22.19
14.57 (3.62, 25.51) ± 25.31
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI:
cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de
superfície corpórea; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado pela área de superfície corpórea calculada pela
fórmula de Dubois Dubois. CKD-EPIdx e MDRDdx: fórmulas cuja área de superfície corpórea padrão (1.73m 2) foi
retirada do cálculo. ClCr: Clearance de creatinina na urina de 24h. IC: intervalo de confiança. DP: desvio padrão.
52
Figura 3. Graus de viés das diferentes fórmulas na obesidade grau I
Figura 4. Graus de viés nas diferentes fórmulas na obesidade grau II e III
53
Tabela 9. Viés relativo (% de erro), conforme erro preditivo médio das diferentes fórmulas, de
acordo com o grau de obesidade
Equação
MDRD
CKD-EPI
Cockroft-Gault
Cockroft-GaultPI
Sobh
SobhPI
Salazar
SalazarPI
MCQ
MCQ-CKD
MDRDdx
CKD-EPIdx
Cockroft-Gault
ASCcalc
VR
8.66
4.67
30.88
-2.84
39.66
18.86
16.07
2.30
20.88
12.77
19.33
15.02
18.84
Obesidade grau I
n = 22
DP
IC95%
40.33
[-9.22 – 26.55 ]
40.71
[-13.38 – 22.71]
45.26
[10.81 – 50.95 ]
32.76
[-17.36 –11.69]
45.87
[19.33 – 60.00]
38.35
[1.86 – 35.86 ]
38.69
[-1,09 – 33.22]
33.92
[-12.74 –17.34]
48.15
[-0.47 – 42.23]
42.53
[-6.09 – 31.63]
43.75
[-0.06 – 38.73]
44.57
[-4.75 – 34.78]
40.53
[0.87 – 36.80]
Obesidade grau II e III
n = 23
VR
DP
IC95%
4.00 38.43 [-12.62 – 20.62]
3.84
41.79 [-14.22 – 21,91]
64.29 67.54 [ 35.09 – 93.50]
8.90
42.96 [ -9.68 – 27.47]
63.21 67.88 [ 33.86 – 92.57]
30.78 53.41 [ 7.68 – 53.87]
33.05 52.30 [ 10.43 – 55.67]
10.20 42.67 [ -8.25 – 28.66]
14.11 37.53 [-2.12 – 30.34]
8.98
37.29 [ -7.15 – 25.10]
26.33 50.04 [ 4.69 – 47.97]
25.65 52.77 [ 2.83 – 48.47]
34.80 51.27 [ 12.62 – 56.97]
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI: cálculo
realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de superfície
corpórea; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado pela área de superfície corpórea calculada pela fórmula de Dubois
Dubois. CKD-EPIdx e MDRDdx: fórmulas cuja área de superfície corpórea padrão (1.73m 2) foi retirada do cálculo. ClCr:
Clearance de creatinina na urina de 24h; VR: viés relativo; DP: desvio-padrão; IC: intervalo de confiança.
Conforme a Tabela 9 a equação que mostrou a melhor acurácia para pacientes com
obesidade grau 1 foi a SalazarPI (% de erro = 2,30 ± 33,92), seguida de Cockroft-GaultPI (%
de erro = -2,84 ± 32,76). Por outro lado, a equação que demostrou a pior acurácia neste subgrupo
foi a Sobh (% de erro = 39,66 ± 45,87). Para pacientes com grau de obesidade 2 e 3, tem-se
CKD-EPI (% de erro = 3,84 ± 41,79) seguida de MDRD (% de erro = 4,00 ± 38,43). Por outro
lado, a equação que mostrou a pior acurácia foi a Cockroft-Gault (% de erro = 64,29 ± 67,54).
54
Figura 5. Graus de viés relativo (erro %) das diferentes fórmulas na obesidade grau I
Figura 6. Graus de viés relativo (erro %) das diferentes fórmulas na obesidade grau II e III
55
Ao analisar as curvas de Bland-Altman na obesidade grau I, encontra-se SalazarPI com
uma tendência a subestimar a taxa de filtração glomerular em -4,14 ml/min (p = 0,4056). Existe
uma correlação negativa (r = -0,44; p = 0,0385) entre o viés e a média das medidas, indicando
que os pontos apresentam uma leve tendência negativa ao longo dos valores de SalazarPI.
Observa-se ainda que valores mais altos da taxa de filtração glomerular tendem a apresentar um
viés positivo. Em relação à Cockroft-GaultPI, esta equação tende a subestimar a taxa de
filtração glomerular em – 7,66 ml/min (p = 0,1322). Além disso, existe uma correlação negativa
(r = -0,50; p = 0,0178) entre o viés e a média das medidas e observa-se que valores mais altos
da taxa de filtração glomerular também tendem a apresentar um viés positivo.
Na obesidade grau II e III, a curva de Bland-Altman demonstra que CKD-EPI tende a
subestimar a taxa de filtração glomerular em -4,97 ml/min (p = 0,3736). Existe uma fraca
correlação (r =-0,31; p = 0,1508) entre o viés e a média das medidas. Ademais, a equação
MDRD tende a subestimar a taxa de filtração glomerular em -3,40 ml/min (p = 0,4775) e existe
uma fraca correlação (r =-0,25; p = 0,2533) entre o viés e a média das medidas.
Figura 7. Gráfico de Bland-Altman de SalazarPI na obesidade grau I
56
Figura 8. Gráfico de Bland-Altman de Cockroft-GaultPI na obesidade grau I
Figura 9. Gráfico de Bland-Altman de CKD-EPI na obesidade grau II e III
Figura 10. Gráfico de Bland-Altman de MDRD na obesidade grau II e III
57
Quando agrupamos todas as fórmulas para realizar as medidas de teste diagnóstico
(Tabela 10) para um ponto de corte de 60 ml/min, as seguintes análises são encontradas: MDRD
e CKD-EPI são as fórmulas com maior sensibilidade (sensibilidade = 0,79 para ambas), e a de
menor sensibilidade foi Sobh (sensibilidade = 0,26). Em relação à especificidade, as maiores
foram encontradas nas fórmulas de Cockroft-Gault (especificidade = 1,00) e Sobh
(especificidade = 1,00), e a menor CKD-EPI (especificidade = 0,73). Os valores preditivos
positivos variaram de 0,68 (CKD-EPI) a 1,00 (Cockroft-Gault e Sobh), e os valores preditivos
negativos variaram de 0,65 (Sobh) a 0,84 (MDRD). A acurácia variou de 0,69 (Sobh) a 0,82
(Salazar).
58
Tabela 10. Desempenho das diferentes equações para diagnóstico de DRC (RFG < 60ml/min)
Sensibilidade
Especificidade
(IC 95%)
(IC 95%)
MDRD
0,79 (0,54; 0,94)
CKDEPI
Equação
Acurácia (IC 95%)
VPP (IC 95%)
VPN (IC 95%)
0,81 (0,61; 0,93)
0,75 (0,51; 0,92)
0,84 (0,64; 0,95)
0,80 (0,65; 0,90)
0,79 (0,54; 0,94)
0,73 (0,52; 0,88)
0,68 (0,45; 0,86)
0,83 (0,61; 0,95)
0,76 (0,60; 0,87)
CG
0,37 (0,16; 0,62)
1,00 (0,87; 1,00)
1,00 (0,59; 1,00)
0,68 (0,51; 0,82)
0,73 (0,58; 0,85)
CGPI
0,74 (0,49; 0,92)
0,77 (0,56; 0,91)
0,70 (0,46; 0,88)
0,80 (0,59; 0,93)
0,76 (0,60; 0,87)
Sobh
0,26 (0,09; 0,57)
1,00 (0,87; 1,00)
1,00 (0,47; 1,00)
0,65 (0,48; 0,79)
0,69 (0,53; 0,82)
SobhPI
0,53 (0,29; 0,76)
0,92 (0,75; 0,99)
0,83(0,52; 0,98)
0,73 (0,54; 0,87)
076 (0,60; 0,87)
Salazar
0,63 (0,41; 0,85)
0,96 (0,80; 1,00)
0,92 (0,64; 1,00)
0,78 (0,60; 0,91)
0,82 (0,68; 0,92)
SalazarPI
0,68 (0,43; 0,87)
0,81 (0,61; 0,93)
0,72 (0,46; 0,90)
0,78 (0,58; 0,91)
0,76 (0,60; 0,87)
MCQ
0,47 (0,24; 0,71)
0,92 (0,75; 1,00)
0,82 (0,48; 0,98)
0,71 (0,52; 0,85)
0,73 (0,58; 0,85)
MCQ-CKD
0,63 (0,38; 0,84)
0,92 (0,75; 0,99)
0,86 (0,57; 0,98)
0,77 (0,59; 0,90)
0,80 (0,65; 0,90)
MDRDdx
0,58 (0,33; 0,80)
0,88 (0,70; 0,97)
0,78 (0,49; 0,95)
0,74 (0,55; 0,88)
0,76 (0,60; 0,87)
CKD-EPIdx
0,63 (0,38; 0,84)
0,85 (0,65; 0,96)
0,75 (0,48; 0,93)
0,76 (0,56; 0,90)
0,76 (0,63; 0,87)
CG_SC
0,53 (0,29; 0,76)
0,92 (0,75; 0,99)
0,83 (0,52; 0,98)
0,73 (0,54; 0,87)
0,76 (0,60; 0,87)
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI: cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI:
cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de superfície corpórea; Cockroft-Gault ASCcalc: cálculo realizado pela área de superfície corpórea calculada
pela fórmula de Dubois Dubois. CKD-EPIdx e MDRDdx: fórmulas cuja área de superfície corpórea padrão (1.73m 2) foi retirada do cálculo. ClCr: Clearance de
creatinina na urina de 24h; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo. IC: intervalo de confiança.
59
A seguir, pode-se observar o resultado das comparações entre as curvas ROC com
as seguintes áreas sob as curvas (AUC): CKD-EPI 0.8864 (IC 95% 0.78-0.98), MDRD 0.8763
(IC 95% 0.76–0.98), SobhPI 0.8712 (IC 95% 0.75-0.99), Cockroft-GaultPI 0.8636 (IC 95%
0.73-0.99), SalazarPI 0.8611 (0.73-0.98), Sobh 0.8561 (IC 95% 0.73-0.98). Foi utilizada a
equação CKD-EPI como referência para o teste de comparação entre as curvas (p = 0.7074).
Figura 11. Curvas ROC das seis fórmulas que apresentaram melhor desempenho
CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; Sobh PI:
cálculo realizado pelo peso ideal; Cockroft-Gault PI: cálculo realizado pelo peso ideal sem ajuste para área de
superfície corpórea.
Na Figura 12 pode-se observar o fluxograma de escolha das fórmulas com melhores
performances: inicialmente por meio da correlação linear de Pearson e gráficos de BlandAltman, após analisou-se o viés (erro preditivo médio) e o viés relativo (% de erro),
concluindo-se com a análise comparativa das curvas ROC.
60
Figura 12. Fluxograma da sequência de escolha das fórmulas com melhores desempenhos.
61
5. PRODUTOS
5.1 Artigo intitulado “Assessment of Glomerular Filtration Rate by Formulas in Obese
Patients: What is the Best Choice?” submetido ao periódico Archives of Endocrinology and
Metabolism segundo as normas das revista.
62
6. CONCLUSÕES
No presente estudo, a fórmula que apresentou maior acurácia para os pacientes com
obesidade grau I foi a SalazarPI (% de erro = 2,30 ± 33,92), seguida de Cockroft-GaultPI (%
de erro = -2,84 ± 32,76). Para os portadores de obesidade grau II e III encontramos a maior
acurácia com CKD-EPI (% de erro = 3,84 ± 41,79) seguida de MDRD (% de erro = 4,00 ±
38,43). No estudo conduzido por Lemoine et al. (2014) foi avaliada a precisão de CKD-EPI em
indivíduos obesos (IMC 34,8 ± 4,6 kg/m2) com doença renal crônica estágios 1-5. Neste estudo,
foi sugerido que CKD-EPI tem boa acurácia para valores de IMC até 40 kg/m2, especialmente
com níveis de RFG < 60 ml/min/1,73 m2 (LEMOINE et al., 2014).
Em nossa amostra houve uma redução do RFG estimado, em todos os graus de
obesidade, ao utilizar-se o peso ideal nas fórmulas Cockroft-Gault, Sobh e Salazar, fazendo
com que o RFG médio se aproximasse mais da depuração de creatinina da urina de 24h.
A maioria das fórmulas apresentou viés (erro preditivo médio) menor do que 10
ml/min. Na obesidade grau I, a fórmula de menor viés foi MDRD, porém, Cockroft-Gault,
ajustado pelo peso ideal e pela ASC calculada, apresentou menor viés do que a fórmula original.
Nos graus de obesidade II e III, a fórmula de menor viés foi a SalazarPI; Cockroft-Gault
ajustado pelo peso ideal não apresentou viés significativo, por outro lado, a fórmula ajustada
pela ASC apresentou viés significativamente positivo. As diferenças, ainda que sutis, podem
ter repercussão na decisão clínica: um RFG alterado em 10 ml/min pode levar à indicação de
hemodiálise, ajuste de medicamentos e classificação incorreta de Doença Renal Crônica.
Em relação às medidas de teste diagnóstico para um RFG estratificado em < 60
ml/min, os valores preditivos positivos variaram de 0,68 (CKD-EPI) a 1,00 (Cockroft-Gault e
Sobh), e os valores preditivos negativos variaram de 0,65 (Sobh) a 0,84 (MDRD),
evidenciando-se que as equações analisadas são mais adequadas para diagnosticar a presença
de disfunção renal do que a ausência da doença. Nesta faixa de clearance, a fórmula de maior
acurácia foi a Salazar.
Ao utilizarmos o peso ideal na fórmula de Cockroft-Gault (r = 0,70), houve um
aumento da correlação de Pearson e Cockroft-GaultPI (r = 0,71), porém o mesmo não foi
observado em Sobh (r = 0,72) e SobhPI (r = 0,72) e Salazar (r = 0,71) e SalazarPI (r = 0,71). O
ajuste de Cockroft-Gault pela área de superfície corpórea calculada por Dubois Dubois também
representou maior correspondência, Cockroft-GaultASC (r = 0,73).
63
Em nossa amostra, ao realizarmos os cálculos pelas fórmulas CKD-EPI e MDRD
desindexando o ajuste padrão pela área de superfície corpórea (1.73m2), houve menor
correlação de Pearson, CKD-EPIdx (grau I, r = 0,64; grau II e III, r = 0,71) e MDRDdx (grau I, r
= 0,65; grau II e III, r = 0,78), maior viés e redução da acurácia em todos os graus de obesidade.
Além disso, não forneceu mais diagnósticos de hiperfiltração, como sugerido na literatura.
Em relação ao cálculo da ASC individualizada pela fórmula de Dubois Dubois na
fórmula de Cockroft-Gault ASCcalc, observou-se um aumento na correlação de Pearson e da
acurácia e redução do viés em todos os graus de obesidade, entretanto, com desempenho
inferior à Cockroft-GaultPI.
CKD-EPI foi a fórmula que apresentou maior área sob a curva (AUC), não existindo
diferença significativa com as equações MDRD, Cockroft-GaultPI, Sobh, SobhPI e SalazarPI,
que apresentaram curvas aproximadas.
Os achados encontrados neste estudo podem ter importância prática no uso do
Cockroft-Gault. Esta é a fórmula mais antiga, sem necessidade de cálculos mais elaborados,
sendo, portanto, de fácil execução à beira do leito, e seu ajuste pelo peso ideal aumentou a
acurácia, reduziu viés e possuiu elevado desempenho global (AUC = 0.8636). Outro aspecto é
que seu uso pode ser de grande valia em populações miscigenadas, como a do Brasil, uma vez
que não utiliza a etnicidade em seu cálculo.
Concluímos, portanto, que nesta população composta por indivíduos, em sua maioria
com RFG medido > 60ml/min, o uso de Cockroft-Gault, ajustado pelo peso ideal, melhorou o
desempenho da fórmula em todos os graus de obesidade quando comparada à fórmula original
(melhor correlação com padrão ouro e menor viés de todas as fórmulas). As fórmulas de Sobh
e Salazar-Corcoran também tiveram seu desempenho melhorado em todos os graus de
obesidade com o uso do peso ideal. Na obesidade grau I, as fórmulas de maior acurácia foram
SalazarPI seguida de Cockroft-GaultPI, e, de menor viés, a MDRD. Já na obesidade grau II e
III, CKD-EPI e MDRD foram as de maior acurácia e SalazarPI a de menor viés. O ajuste de
Cockroft-Gault pela área de superfície corpórea por Dubois Dubois também melhorou a
performance da fórmula original. De maneira oposta, desindexar as fórmulas CKD-EPI e
MDRD piorou todos os parâmetros estatísticos analisados. Na amostra geral, CKD-EPI foi a
fórmula que apresentou maior área sob a curva (AUC) seguida de MDRD e Cockroft-GaultPI.
Deste modo, o uso do peso ideal melhorou o desempenho de Cockroft-Gault, sobretudo, na
obesidade grau I. Nos graus mais avançados de obesidade, CKD-EPI e MDRD apresentaram
as melhores performances.
64
7.
LIMITAÇÕES E PERSPECTIVAS
Diante do aumento dos casos de obesidade em todo o mundo, torna-se um desafio
melhor avaliar a função renal destes pacientes. Estimativas imprecisas do RFG leva ao
estadiamento incorreto da função renal, tendo grande impacto nas estatísticas de saúde pública
e, por sua vez, na alocação de recursos.
As equações rotineiramente utilizadas para a estimativa do Ritmo de Filtração
Glomerular, além de não serem validadas para obesos, foram desenvolvidas em grupos étnicos
diferentes da América Latina, em sua maioria norte-americanos, e suas performances são
desconhecidas na população brasileira.
Este estudo foi realizado em um único centro e composto por uma amostra de maioria
de pacientes não negros, o que pode limitar a transferência dos principais resultados para outros
grupos populacionais.
Por ter sido um estudo transversal, houve apenas uma única avaliação dos dados
laboratoriais e, devido a sua natureza, não é possível comprovar causalidade entre os achados.
Utilizamos como padrão ouro a depuração de creatinina na urina de 24h, método muito usado
na população obesa, mas passível de erro. Além disso, a obesidade foi medida indiretamente
com dados antropométricos, e não diretamente com exames mais precisos como a
absorciometria por raios-x de dupla energia ou outros métodos de imagem com elevada
acurácia.
Mais estudos avaliando a função renal dos pacientes portadores de obesidade são
necessários, principalmente no que se refere à acurácia e à capacidade prognóstica das
fórmulas. Contudo, os resultados apresentados podem ser importantes para trazer novas
perspectivas de conhecimento acerca desta situação clínica. Posto que nenhuma fórmula é ideal
para todos os subgrupos, deve ser feita uma abordagem individualizada, focada no grau de
obesidade e disfunção renal. Por exemplo, em indivíduos com obesidade grau III, a maioria dos
autores ainda sugere a medida direta da filtração glomerular, e não o uso de fórmulas.
65
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71
APÊNDICES
APÊNDICE A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título do Projeto: “Estimativa do ritmo de filtração glomerular em pacientes obesos: avaliação
do uso do peso ideal”
O(a) senhor(a) está sendo convidado(a) a participar como voluntário(a) do estudo
“Estimativa do ritmo de filtração glomerular em pacientes obesos: avaliação do uso do peso
ideal” que será realizada na clínica Renal Center, localizada na Rua Silvio Sandes Torres Júnior,
número 48, Barro Duro, Maceió – Alagoas, CEP 57045-260, telefone (82) 3371-9107.
Declaro que recebi do Senhor Flávio Teles de Farias Filho, médico, docente de medicina
da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas – UNCISAL, responsável por sua
execução, as seguintes informações que me fizeram entender, sem dificuldades e sem dúvidas,
os seguintes aspectos:
Este projeto tem o objetivo de analisar a eficácia das fórmulas baseadas na dosagem da
creatinina sérica para estimar a função renal, substituindo o peso atual pelo peso ideal dos
pacientes obesos. Desta maneira, presume-se estimar de maneira mais fidedigna o
funcionamento renal que, nessa população, normalmente é superestimado. O intuito será
promover conhecimento clínico/científico por intermédio do estudo e da análise dos dados. O
projeto tem início previsto em 17/11/2019, após a aprovação pelo sistema CEP/CONEP, e
término em 30/10/2020.
O(a) senhor(a) participará do estudo da seguinte maneira: usaremos dados de exame
clínico, laboratorial e de imagem que forem realizados rotineiramente por seu médico e apenas
de acordo com a necessidade de seu caso, não havendo interferência com o tratamento ou
investigação em curso. A exposição dos dados será feita de maneira ética, mantendo a total
confidencialidade.
Durante a execução do projeto, os possíveis riscos são a exposição dos dados coletados
e constrangimento em decorrência disto, portanto, a consulta com a coleta de dados será
realizada em uma sala individual e tanto as informações coletadas como os resultados dos
exames serão analisados de maneira confidencial, sendo os pacientes identificados por números
e não pelo seu nome. O benefício de participar deste estudo está na contribuição para a medicina
e seus atuantes, permitindo aos profissionais de saúde uma avaliação com maior fidedignidade
dos resultados na avaliação da função renal dos pacientes obesos. Os resultados possibilitarão
a redução da necessidade de exames mais complexos durante o curso da doença, além de gerar
conhecimento e maior experiência nestas situações.
Após ler e receber explicações sobre a pesquisa, você tem o direito de:
1. Durante todo o estudo, a qualquer momento que se faça necessário, ter
esclarecimentos sobre cada uma das etapas do estudo;
2. A qualquer momento, o(a) Senhor(a) poderá recusar-se a continuar participando do
estudo e retirar o seu consentimento sem que isso lhe traga qualquer penalidade ou
prejuízo. As informações conseguidas pela sua participação não permitirão a
identificação da sua pessoa, exceto aos responsáveis pelo estudo. A divulgação dos
72
resultados será realizada somente entre profissionais e no meio cientifico pertinente;
3. O(a) Senhor(a) deverá ser ressarcido(a) por qualquer despesa que venha a ter com a
sua participação nesse estudo e também indenizado por todos os danos que venha a
sofrer pela mesma razão, sendo que, para estas despesas, é garantida a existência de
recursos;
4. Os pesquisadores se comprometem a fornecer a devolutiva da conclusão da pesquisa
para que você tenha ciência, portanto, de que maneira o estudo contribuiu para a
sociedade;
5. Procurar esclarecimentos com o pesquisador Flávio Teles de Farias Filho por meio
do número de telefone (82) 3315-6703 ou (82) 9909-8080 no endereço: Rua Doutor
Jorge de Lima, 113,Campus Governador Lamenha Filho - Trapiche da Barra - 57010382 - Maceió/AL, flavioteles@hotmail.com. Em caso de dúvidas ou notificação de
acontecimentos não previstos.
6. O (A) Senhor (a), tendo compreendido o que lhe foi informado sobre a sua
participação voluntária, consciente dos seus direitos, das suas responsabilidades, dos
riscos e dos benefícios que terá com a sua participação, concordará em participar da
pesquisa mediante a assinatura deste Termo de Consentimento.
Ciente, ______________________________________________________
consentimento sem que para isso eu tenha sido forçado ou obrigado.
dou
o
meu
Endereço do (a) participante voluntário (a):
Residência: ____________________________________________________________
Nº: ______, complemento: __________________________, Bairro: _______________
Cidade: ___________________ CEP: ________________Telefone: _______________
Ponto de referência: _____________________________________________________
ATENÇÃO: Para informar ocorrências irregulares ou danosas, dirija-se ao Comitê de Ética
em Pesquisa pertencente à UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE UNCISAL: Rua Dr. Jorge de Lima, 113. Trapiche da Barra, CEP.: 57010-382. Sala 203,
segundo andar, prédio Sede. Telefone: 3315 6787. Correio eletrônico:
comitedeeticaucisal@gmail.com . Website: https://cep.uncisal.edu.br/ Horário de
funcionamento: diariamente no horário de 13:00 as 19:00 horas.
Maceió, _________ de ______________________ de _________.
73
Assinatura do pesquisador principal
Assinatura da testemunha
Assinatura ou
voluntário(a)
impressão
digital
Assinatura da testemunha
do(a)
74
APÊNDICE B - Formulário de Avaliação Clínica
FORMULÁRIO DE AVALIAÇÃO CLÍNICA
Data da Consulta: ___/___/______
IDENTIFICAÇÃO
Idade: __________ ( ) Não desejo responder
Sexo: ( ) Feminino ( ) Masculino ( ) Não desejo responder
Raça negra: ( ) Sim ( ) Não ( ) Não desejo responder
DM: ( ) Sim ( ) Não ( ) Não desejo responder
HAS: ( ) Sim ( ) Não ( ) Não desejo responder
EXAME FÍSICO
Peso: _______ Altura: _______ IMC: _________ ( ) Não desejou ter dados aferidos
AVALIAÇÃO DO RFG
Creatinina plasmática: ____ (data: __/__/__) ( ) Não aceitou realização do exame
CKD-EPI:______ MDRD:____ Cockroft-Gault:____ ( ) Não aceitou realização do exame
Creatinina de urina coletada de 24h: _______ (data da dosagem: __/__/____) ( ) Não aceitou
realização do exame
Proteinúria de 24h: ___________ ( ) Não aceitou realização do exame
CÁLCULO DO RFG COM BASE NO PESO IDEAL
●
PI = IMC desejável x (altura**)²
Peso ideal: ______
Creatinina plasmática: ___________ (data da dosagem: __/__/____)
CKD-EPI: ___________ MDRD: __________ Cockroft-Gault: _________
( ) Não foi possível ser calculado pela falta de dados
____________________________________________________
Assinatura do (a) médico (a) responsável
Maceió – AL, ___ de _________ de 20___.
75
ANEXO
ANEXO A – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE
CIÊNCIAS DA SAÚDE DE
ALAGOAS - UNCISAL
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: ESTIMATIVA DO RITMO DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR EM PACIENTES OBESOS:
avaliação comparativa de diversos métodos de cálculo e da estimativa do peso ideal
Pesquisador: FLÁVIO TELES DE FARIAS FILHO
Área Temática:
Versão: 3
CAAE: 19163319.4.0000.5011
Instituição Proponente: UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE
ALAGOAS - Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
DADOS DO PARECER
Número do Parecer: 3.709.366
Apresentação do Projeto:
Diante da significativa morbidade da população obesa com disfunção renal causada pela falta de
precisão em estimar a melhor forma para cálculo da função renal na prática clínica diária,
torna-se importante melhorar as formas de rastreio, enfatizando as alterações e os parâmetros
diagnósticos para que haja uma identificação precoce e, assim, detectar, com maior acurácia,
indivíduos com alterações da função renal.
Objetivo da Pesquisa:
Geral
Verificar a acurácia do resultado das fórmulas utilizadas para cálculo do RFG utilizando-se o
peso ideal.
Específicos
Comparar os resultados do RFG das fórmulas de Cockroft-Gault, MDRD e CKD-EPI com o
clearance de creatinina da urina coletada de 24 horas.
Comparar os resultados da RFG das fórmulas de Cockroft-Gault, MDRD e CKD-EPI com a
cintilografia renal com DTPA99mTc.
76
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE
CIÊNCIAS DA SAÚDE DE
ALAGOAS - UNCISAL
Continuação do Parecer: 3.709.366
Identificar quais resultados são mais confiáveis ao utilizar a variável peso ideal.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
RISCOS:
Há a possibilidade de um risco mínimo devido a um possível constrangimento relativo ao acesso aos
dados dos exames, os quais, no entanto, não serão publicados individualmente ou com
qualquer tipo de informação que possibilite a identificação do sujeito, sendo garantida a
confidencialidade dos dados e a privacidade dos sujeitos.
BENEFÍCIOS:
Após a obtenção e a análise dos dados, as conclusões científicas devidamente validadas
poderão instrumentalizar os gestores de saúde quanto a suas decisões, ações, atividades de
prevenção e procedimentos de melhoria do sistema de saúde, principalmente no que se refere à
atenção à saúde dos pacientes obesos.
Os pacientes diagnosticados com disfunção renal terão assistência garantida durante e após a execução
do projeto.
A pesquisa será iniciada somente após a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas.
Critérios para suspender a pesquisa:
• Número de prontuários selecionados com registros insuficientes das variáveis estudadas
que impossibilitem conclusão estatisticamente significativa;
• Quebra de sigilo;
• Desejo do paciente, a qualquer momento, de não participar mais da mesma.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
O presente estudo se encontra de acordo com a Resolução 466/12.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
O presente estudo se encontra de acordo com a Resolução 466/12.
77
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
O presente estudo se encontra de acordo com a Resolução 466/12.
Considerações Finais a critério do CEP:
Nesta oportunidade, lembramos que o pesquisador tem o dever de, durante a execução do
experimento, manter o CEP informado pelo envio, a cada seis meses, de relatório
consubstanciado acerca da pesquisa, do seu desenvolvimento, bem como qualquer alteração,
problema ou interrupção da mesma.
Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:
Tipo Documento
Arquivo
Informações
Básicas
PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_DO_P 29/10/2019
do Projeto
Outros
Postagem
PROJETO_1397408.pdf
18:30:22
declaracaoassistencia.pdf
29/10/2019
18:29:25
Outros
cartaresposta.docx
29/10/2019
18:28:59
Projeto Detalhado
/
projetodepesquisa.docx
05/10/2019
Brochura
Outros
Investigador
formulariodeavaliacaoclinica.pdf
Declaração de
autorizacaoparapesquisa.pdf
05/10/2019
Instituição e
Outros
Infraestrutura
autorizacaouncisal.pdf
16:13:20
05/10/2019
16:23:55
05/10/2019
16:14:30
16:12:28
Outros
autorizacaoufal.pdf
05/10/2019
16:11:54
Cronograma
cronogramadeexecucao.pdf
05/10/2019
16:11:35
TCLE / Termos de termodeconsentimento.docx
Assentimento /
05/10/2019
Justificativa
de
Declaração de
Ausência
Pesquisadores
conflitodeinteresses.pdf
05/10/2019
Declaração de
termoderesponsabilidade.pdf
16:10:08
Pesquisadores
Folha de Rosto
16:11:06
02/08/2019
02:38:19
folhaderosto.pdf
02/08/2019
02:33:42
Autor
Situação
Aceito
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS
FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS
FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS TELES
FILHO
FLAVIO
DE
Aceito
FARIAS FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS
FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS
FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS FILHO
FLAVIO TELES
DE
Aceito
FARIAS FILHO
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE
CIÊNCIAS DA SAÚDE DE
ALAGOAS - UNCISAL
Continuação do Parecer: 3.709.366
Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP:
Não
MACEIÓ, 18 de novembro de 2019
Assinado por:
MARIA DO CARMO BORGES TEIXEIRA
(Coordenador(a))