Clara Bruna Fernandes da Silva
Análise preditiva in silico de alterações genéticas identificadas em pacientes com distúrbios da diferenciação do sexo 46,XY atendidos em serviços de referência do Sistema Único de Saúde.
Resumo
Introdução: Os distúrbios da diferenciação do sexo (DDS) 46,XY compreendem um grupo heterogêneo de condições congênitas caracterizadas por alterações no desenvolvimento cromossômico, gonadal e/ou anatômico. A expressividade fenotípica é ampla, tornando o diagnóstico desafiador, especialmente devido à sobreposição clínica e complexidade etiológica desses casos. Nesse contexto, exames genéticos são ferramentas fundamentais para o esclarecimento diagnóstico. Objetivo: Investigar os efeitos de alterações genéticas em pacientes com suspeita clínica de DDS 46,XY acompanhados em um serviço de referência do SUS de Alagoas. Materiais e Métodos: Estudo transversal e descritivo, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa, incluindo indivíduos com suspeita clínica de DDS 46,XY atendidos entre 2008 e 2024 no Serviço de Genética Clínica do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes (SGC/HUPAA), com cariótipo 46,XY, sem diagnóstico etiológico estabelecido e com amostras de DNA disponíveis para investigação. Foi realizado sequenciamento em larga escala por meio de painel de genes associados a DDS. As variantes identificadas foram classificadas conforme os critérios da ACMG. A análise de conservação das variantes foi conduzida com o software Clustal Omega. A patogenicidade das variantes foi avaliada pelo algoritmo Franklin, a estrutura das variantes será avaliada pelo PyMOL. Resultados e discussões parciais: Dezoito casos de DDS 46,XY foram analisados. Todos apresentaram alterações em genes relacionados a DDS. Foram identificadas 35 variantes em 26 genes diferentes: 25 missenses, 1 sinônima, 3 nonsense, 4 indels e 2 variantes em sítios de splicing. Quanto à classificação da ACMG, observaram-se: 3 variantes patogênicas, 6 provavelmente patogênicas, 15 de significado incerto, 6 benignas e 2 provavelmente benignas. Em relação à conservação, 10 variantes estavam localizadas em regiões conservadas, 4 em regiões moderadamente conservadas, 1 em região pouco conservada e 10 em regiões não conservadas. A detecção de variantes em todos os participantes ressalta a relevância do sequenciamento em larga escala na investigação etiológica dos DDS. No entanto, a correlação genótipo-fenótipo pôde ser estabelecida somente em casos relacionados a defeitos na síntese e ação androgênica e disgenesia gonadal parcial. Foram identificadas oito variantes inéditas. A ampla diversidade de genes e manifestações clínicas reforça a complexidade diagnóstica e o caráter heterogêneo dessas condições. Conclusões parciais: Apesar dos avanços tecnológicos, a alta prevalência de casos idiopáticos e de variantes de significado incerto permanece como um desafio na prática clínica dos DDS. A integração de dados clínicos, moleculares e de bioinformática são essenciais para aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos etiológicos envolvidos e aprimorar o diagnóstico e o aconselhamento genético dos pacientes com DDS.